Частота резистентности к деламаниду у Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных туберкулёзом лёгких в Российской Федерации

Деламанид — один из ключевых новых препаратов для лечения туберкулёза с множественной и, особенно, широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, однако, ввиду его относительно недавнего внедрения в клиническую практику, данных о частоте выявления устойчивости к этому препарату недостаточно. Цель исследования: определить фенотипическую чувствительность к деламаниду Mycobacterium tuberculosis, выделенных от пациентов с туберкулёзом лёгких из Российской Федерации. Материал и методы. Исследован 271 изолят M. tuberculosis, выделенный от пациентов (2022–2025 гг.), отличающийся по характеру резистентности. Устойчивость к деламаниду (чистая субстанция Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Япония) определяли модифицированным методом пропорций в системе BACTEC MGIT 960, критическая концентрация деламанида — 0,06 мкг/мл. Результаты. Устойчивость к деламаниду была выявлена в 14,39% (39/271) случаев как у изолятов M. tuberculosis, чувствительных к другим противотуберкулёзным препаратам, так и у M. tuberculosis со спектрами резистентности, включающими от 1 до 10 препаратов (не учитывая деламанид). Частота выявления устойчивости к деламаниду у M. tuberculosis с сохранённой чувствительность к рифампицину и у M. tuberculosis с множественной/широкой лекарственной устойчивостью достоверно не отличалась и составила 11,49 и 15,76% соответственно. Первичная устойчивость к деламаниду была определена не менее чем в 10/271 (3,69%) случаях. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о значительном уровне распространения устойчивости к деламаниду, в том числе у изолятов, не подвергавшихся воздействию этого препарата. Следовательно, необходимо совершенствовать меры контроля за распространением устойчивых к этому препарату возбудителей.

1. Global tuberculosis report 2024. Geneva: World Health Organization; 2024.

2. Яблонский П. К., Вишневский Б. И., Соловьева Н. С., Галкин В. Б. Частота и структура лекарственной устойчивости M. tuberculosis при туберкулёзе легких и внелёгочной локализации. Туберкулёз и болезни лёгких. 2024; 102 (1): 40–45. doi: https://doi.org/0.58838/2075-1230-2024-102-1-40-45.

3. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment — drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. Geneva: World Health Organization; 2022.

4. Saliu O. Y., Crismale C., Schwander S. K., Wallis R. S. Bactericidal activity of OPC-67683 against drug-tolerant Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother. 2007; 60 (5): 994–8. doi: 10.1093/jac/dkm291

5. Igarashi M. Development of new antituberculosis drugs from natural products. Biosci Biotechnol Biochem. 2017; 81 (1): 32–37. doi: 10.1080/09168451.2016.1248369.

6. Sasaki H., Haraguchi Y., Itotani M., Kuroda H., Hashizume H., Tomishige T. et al. Synthesis and antituberculosis activity of a Novel series of optically active 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazoles. J Med Chem. 2006; 49 (26): 7854–60. doi: 10.1021/jm060957y.

7. Khoshnood S., Taki E., Sadeghifard N., Kaviar V. H., Haddadi M. H., Farshadzadeh Z. et al. Mechanism of action, resistance, synergism, and clinical implications of delamanid against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Front Microbiol. 2021; 12: 717045. doi: 10.3389/fmicb.2021.717045.

8. Greening C., Ahmed F. H., Mohamed A. E., Lee B. M., Pandey G., Warden A. C. et al. Physiology, biochemistry, and applications of F420- and fodependent redox reactions. Microbiol Mol Biol Rev. 2016; 80 (2): 451–93. doi: 10.1128/MMBR.00070-15.

9. Matsumoto M., Hashizume H., Tomishige T., Kawasaki M., Tsubouchi H., Sasaki H. et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS Med. 2006; 3 (11): e466. doi: 10.1371/journal.pmed.0030466.

10. Singh R., Manjunatha U., Boshoff H. I., Ha Y. H., Niyomrattanakit P., Ledwidge R. et al. PA-824 kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO release. Science. 2008; 322 (5906): 1392–5. doi: 10.1126/science.1164571.

11. Kumar D., Negi B., Rawat D. S. The anti-tuberculosis agents under development and the challenges ahead. Future Med Chem. 2015; 7 (15): 1981–2003. doi: 10.4155/fmc.15.128.

12. Manjunatha U., Boshoff H. I., Barry C. E. The mechanism of action of PA-824: novel insights from transcriptional profiling. Commun Integr Biol. 2009; 2 (3): 215–8. doi: 10.4161/cib.2.3.7926.

13. Chen X., Hashizume H., Tomishige T., Nakamura I., Matsuba M., Fujiwara et al.M. et al. Delamanid kills dormant Mycobacteria in vitro and in a guinea pig model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61 (6): e02402–16. doi: 10.1128/AAC.02402-16.

14. Szumowski J. D., Lynch J. B. Profile of delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 677–682. doi: 10.2147/DDDT.S60923.

15. Stinson K., Kurepina N., Venter A., Fujiwara M., Kawasaki M., Timm J. et al. MIC of delamanid (OPC-67683) against Mycobacterium tuberculosis clinical isolates and a proposed critical concentration. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60 (6): 3316–22. doi: 10.1128/AAC.03014-15.

16. Wen S., Jing W., Zhang T., Zong Z., Xue Y., Shang Y. et al. Comparison of in vitro activity of the nitroimidazoles delamanid and pretomanid against multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (7): 1293–1296. doi: 10.1007/s10096-019-03551-w.

17. Yang J. S., Kim K. J., Choi H., Lee S. H. Delamanid, bedaquiline, and linezolid minimum inhibitory concentration distributions and resistance-related gene mutations in multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in Korea. Ann Lab Med. 2018; 38 (6): 563-568. doi: 10.3343/alm.2018.38.6.563.

18. Diacon A. H., Dawson R., Hanekom M., Narunsky K., Venter A., Hittel N. et al. Early bactericidal activity of delamanid (OPC-67683) in smear-positive pulmonary tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2011; 15 (7): 949–54. doi: 10.5588/ijtld.10.0616.

19. Gler M. T., Skripconoka V., Sanchez-Garavito E., Xiao H., Cabrera-Rivero J. L., Vargas-Vasquez D. E. et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2012; 366 (23): 2151–60. doi: 10.1056/NEJMoa1112433.

20. Von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E., Balanag V. Jr., Ticona E., Segura P. et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019; 7 (3): 249–259. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30426-0.

21. Skripconoka V., Danilovits M., Pehme L., Tomson T., Skenders G., Kummik T. et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2013; 41 (6): 1393–400. doi: 10.1183/09031936.00125812.

22. Technical Report on critical concentrations for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2018.

23. Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2018.

24. Ryan N. J., Lo J. H. Delamanid: first global approval. Drugs. 2014; 74 (9): 1041–5. doi: 10.1007/s40265-014-0241-5.

25. Maryandyshev A., Pontali E., Tiberi S., Akkerman O., Ganatra S., Sadutshang T. D. et al. Bedaquiline and delamanid combination treatment of 5 patients with pulmonary extensively drug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2017; 23 (10): 1718–21. doi: 10.3201/eid2310.170834.

26. Марьяндышев А. О., Лорсанов С. М., Хайдарханова З. Б., Хункарсултанов С. Б., Перхин Д. В., Свешникова О. М. и др. Результаты применения деламанида в лечении туберкулёза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Российской Федерации. Туберкулёз и болезни легких. 2019; 97 (11): 67–68. doi: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-11-67-68.

27. Гайда А. И., Свешникова О. М., Верховая В. Н., Махмаева С. В., Никишова Е. И., Марьяндышев А. О. Лечение больных туберкулёзом с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий с применением новых про тивотуберкулёзных препаратов в гражданском обществе Архангельской области. Туберкулёз и болезни легких. 2018; 96 (7): 5–10. doi: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-7-5-10.

28. Лорсанов С. М., Хайдарханова З. Б., Хункарсултанов С. Б. Опыт применения деламанида в Чеченской Республике. Туберкулёз и болезни лёгких. 2019; 97 (12): 62–63. doi: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-12-62-63.

29. Зимина В. Н., Викторова И. Б. Деламанид — новый противотуберкулёзный препарат: применение, ограничения, перспективы. Туберкулёз и болезни лёгких. 2021; 99 (2): 58–66. doi: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-2-58-66

30. Schena E., Nedialkova L., Borroni E., Battaglia S., Cabibbe A. M., Niemann S. et al. Delamanid susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis using the resazurin microtitre assay and the BACTECTM MGITTM 960 system. J Antimicrob Chemother. 2016; 71 (6): 1532–9. doi: 10.1093/jac/dkw044.

31. Pang Y., Zong Z., Huo F., Jing W., Ma Y, Dong L. et al. In vitro drug susceptibility of bedaquiline, delamanid, linezolid, clofazimine, moxifloxacin, and gatifloxacin against extensively drug-resistant tuberculosis in Beijing, China. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61 (10): e00900–17. doi: 10.1128/AAC.00900-17.

32. Lee T., Lee S. J., Jeon D., Lee H. Y., Kim H. J., Kang B. H. et al. Additional drug resistance in patients with multidrug-resistant tuberculosis in Korea: a multicenter study from 2010 to 2019. J Korean Med Sci. 2021; 36 (26): e174. doi: 10.3346/jkms.2021.36.e174.

33. Михайлова Ю. Д., Макарова М. В., Крылова Л. Ю., Носова Е. Ю., Жиркова С. А., Уштанит А. И. и др. Изучение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к деламаниду с использованием автоматизированной системы BACTECTM MGITTM 960. Туберкулёз и социально значимые заболевания. 2024; 12 (4): 25–35. doi: https://doi.org/10.54921/2413-0346-2024-12-4-25-35.