Внутрибрюшинное введение как альтернатива внутривенному для классических противоопухолевых цитостатиков на доклиническом этапе изучения

Актуальность. Внутрибрюшинное введение препаратов часто используется в доклинических исследованиях с использованием лабораторных животных. Отличительными особенностями внутрибрюшинного пути введения являются лёгкость освоения, простота исполнения и возможность многократного применения. По параметрам фармакокинетики и скорости наступления эффекта этот путь схож с внутривенным, который является обязательным при доклиническом изучении препаратов, предназначенных для системного применения, но более трудоёмким и имеющим ограничение при длительных экспериментах. Цель исследования. Оценка возможности использования внутрибрюшинного введения как альтернативы внутривенному в доклинических исследованиях на примере острой токсичности и противоопухолевой эффективности классических цитостатиков. Материал и методы. Для обоснования использования внутрибрюшинного пути введения в качестве альтернативы внутривенному было проведено сравнительное исследование острой токсичности и противоопухолевой эффективности на мышах-самках BDF1 для этих путей введения. В экспериментах использовали актуальные противоопухолевые препараты из разных классов: доксорубицин, циклофосфамид и 5-фторурацил. Для оценки острой токсичности использовали метод Литчфилда и Уилкоксона. Противоопухолевую эффективность сравнивали на модели перевиваемого лимфолейкоза мышей P388, с использованием относительного параметра Treatment/Control (T/C%). Результаты. Величины расчётных токсических доз в эксперименте по определению острой токсичности доксорубицина при внутривенном и внутрибрюшинном путях введения практически не различались. Параметры острой токсичности алкилирующих агентов и антиметаболитов, судя по данным, полученным при их определении для циклофосфамида и 5-фторурацила, зависят от пути введения соединений. При экспериментальном определении противоопухолевой эффективности внутривенный и внутрибрюшинный пути введения оказались равноэффективными для каждого представителя использованных классов. Заключение. Полученные результаты показали, что внутрибрюшинный путь введения может являться оправданной альтернативой внутривенному при экспериментальном определении противоопухолевой активности для алкилирующих агентов, противоопухолевых антибиотиков и антиметаболитов. Для противоопухолевых антибиотиков использование внутрибрюшинного пути введения при определении острой токсичности также является возможной заменой внутривенному. Внутрибрюшинный путь может быть альтернативой внутривенному для алкилирующих препаратов и антиметаболитов на начальных этапах фармакологических исследований, но необходимо учитывать особенности их фармакокинетики.

1. Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Том 1. М.: Гриф и К; 2012

2. Samimi S., Taheri A., Davari Tanha F. Comparison between intraperitoneal and intravenous lidocaine for postoperative analgesia after elective abdominal hysterectomy, a double-blind placebo controlled study. J Family Reprod Health. 2015; 9 (4): 193–198.

3. Макаренко И. Е., Авдеева О. И, Ванатиев Г. В, Рыбакова А. В., Ходько С. В., Макарова М. Н. и др. Возможные пути и объёмы введения лекарственных средств лабораторным животным. Международный вестник ветеринарии. 2013; 3: 72–78.

4. Guirguis F., Bolduc V., Slarve M. J., Zhou H., Muntoni F., Bönnemann C. G. Сonsistent delivery of adeno-associated virus via lateral tail-vein injection in adult mice. J Vis Exp. 2024; (210). doi: 10.3791/66934.

5. Al Shoyaib A., Archie S. R., Karamyan V. T. Intraperitoneal route of drug administration: should it be used in experimental animal studies? Pharm Res. 2019; 23; 37 (1): 12. doi: 10.1007/s11095-019-2745-x.

6. Переводчикова Н. И., Горбунова В. А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина, 2; 2005.

7. Трякин А. А., Бесова Н. С., Волков Н. М., Гладков О. А., Карасева В. В., Сакаева Д. Д. и др. Общие принципы противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. 2024; 14 (3s2-1): 33–46. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-01

8. Мешалкин Ю. П., Халикова T. A., Kулакова E. В., Короленко Т. А. Эффективная редукция опухоли при экспериментальном лейкозе под действием циклофосфана и лазерного облучения. Сибирский онкологический журнал. 2004; 1: 12–17

9. Ganapathi R., Reiter W., Krishan A. Intracellular adriamycin levels and cytotoxicity in adriamycin-sensitive and adriamycin-resistant P388 mouse leukemia cells. J Natl Cancer Inst. 1982; 68 (6): 1027–1032.

10. Mitsuhashi J., Inaba M. Mechanism for resistance to 5-fluorouracil in P388 leukemia cells. J Pharmacobiodyn. 1991; 14 (10): 577–581. doi: https://doi.org/10.1248/bpb1978.14.577.

11. СП 2.2.1.3218-14 от 29 августа 2014 г. n51. «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)». Доступно по: https://www.rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=3521. Ссылка активна на: 10.10.2025.

12. Федеральный закон Российской Федерации №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств». Доступно по: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/. Ссылка активна на: 10.10.2025

13. Национальный стандарт Российской Федерации Г. О.СТР 53434-2009 от 2 декабря 2009 г. «Принципы надлежащей лабораторной практики». Доступно по: https://rosgosts.ru/file/gost/19/020/gost_r_53434-2009.pdf. Ссылка активна на: 10.10.2025.

14. Большаков О. П., Незнанов Н. Г., Бабаханян Р. В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика. 2008; 1,58–61

15. Garant.ru [интернет]. Информационно-правовой портал: Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS N 123 (Страсбург, 18 марта 1986 г.) [доступ 24.09.2025]. Доступ по ссылке https://base.garant.ru/4090914/

16. Obaid.info [Internet]. The Discreet Pharmacist: Material safety data sheet of doxorubicin hydrochloride injection [cited 2025 Sep 24]. Available from: https://obaid.info/pdf/MSDS/D/Doxorubicin-Hydrochloride-Injection-USP-Solution.pdf

17. Pfizer.com [Internet]. Phizer: Material safety data sheet of cyclophosphamide powder for injection [cited 2025 Sep 24]. Available from: https://cdn.pfizer.com/pfizercom/products/material_safety_data/pz000 21.pdf

18. Obaid.info [Internet]. The Discreet Pharmacist: Safety data sheet of Fluorouracil Injection [cited 2025 Sep 24]. Available from: https://obaid.info/pdf/MSDS/F/Fluorouracil-Injection.pdf

19. Аникин И. В., Гончаров Н. В., Тындык М. Л., Войтенко Н. Г., Плисс Г. Б., Забежинский М. А. и др. Влияние фторацетата натрия и метформина на противоопухолевую активность циклофосфамида на модели аутохтонной саркомы мышей. Вопросы онкологии. 2014; 60 (4): 515–517

20. Патент РФ на изобретение №2714137/27.09.2019. Бюл. №5. Ипатова О. М., Тихонова Е. Г., Санжаков М. А., Терешкина Ю. А., Кострюкова Л. В., Короткевич Е. И. и др. Фосфолипидная композиция доксорубицина для лечения больных раком молочной железы. Доступно по: https://patenton.ru/patent/RU2714137C1. Ссылка активна на 10.10.2025.

21. Wampler G. L., Carter W. H. Jr., Campbell E. D. Combination of 5-fluorouracil and cyclophosphamide in L1210 and P388 leukemias with changes in optimum treatments as a function of the age of the L1210 tumor at first treatment. Cancer Invest. 1987; 5 (6): 523–533. doi: 10.3109/07357908709020311.

22. Rlsnet.ru [интернет]. Регистр лекарственных средств: ФторурацилРОНЦ — инструкция по применению [доступ 24.09.2025]. Доступ по ссылке https://www.rlsnet.ru/drugs/ftoruracil-ronc-66309.

23. Glaholm J., Leach M. O., Collins D., Al Jehazi B., Sharp J. C., Smith T. A. et al. Comparison of 5-fluorouracil pharmacokinetics following intraperitoneal and intravenous administration using in vivo 19F magnetic resonance spectroscopy. Br J Radiol. 1990; 63 (751): 547–553. doi: 10.1259/0007-1285-63-751-547.

24. Toide H., Akiyoshi H., Minato Y., Okuda H., Fujii S. Comparative studies on the metabolism of 2-(tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil and 5-fluorouracil. Gan. 1977; 68 (5): 553–60.

25. Futami H., Jansen R., MacPhee M. J., Keller J., McCormick K., Longo D. L. et al. Chemoprotective effects of recombinant human IL-1 alpha in cyclophosphamide-treated normal and tumor-bearing mice. Protection from acute toxicity, hematologic effects, development of late mortality, and enhanced therapeutic efficacy. J Immunol. 1990; 145 (12): 4121–30.

26. Базиков И. А., Бейер Э. В., Лукинова В. В., Мальцев А. Н. Сравнительная оценка острой токсичности доксорубицина и его ниосомальной формы. Медицинский вестник северного Кавказа. 2015; 10 (4 (38)): 403–406.