Новые биологически активные соединения в ряду производных 3-(индол-1-ил)-, З-(N-аминоарил)- и 3-(S-тиоарил)малеимида

Путём полного химического синтеза получены новые соединения в ряду 3,4-дизамещённых производных малеимвда, обладающие выраженной антимикробной активностью in vitro в отношении грамположигельных бактерий, дрожжей Candida albicans и грибов Aspergillus niger. Одновременно все изученные соединения оказались неактивными в отношении грамотрицательных бактерий Escherichia coli, что свидетельствует о специфическом характере их антимикробного действия. Ряд производных проявили себя в тест-системе с бактериальной культурой Halobacterium salinarum, используемой для отбора биологически активных соединений - ингибиторов биосинтеза стеролов и противоопухолевых антибиотиков, что позволяет предполагать наличие у них потенциальных противоопухолевых свойств. Наибольшую биологическую активность проявили З-бромо-4-тиоарильные и 3,4-бистиоарильное производные, относящиеся к новому типу химических соединений, перспективных для дальнейшего изучения и создания на их основе новых антимикробных и противоопухолевых лекарственных средств.

малеимиды, индолилмалеимиды, тиоарилмалеимиды, производные трисалкилиндолилметана, антимикробные соединения, противоопухолевые соединения, антибактериальная и антифунгальная активность in vitro, микробная модель Halobacterium salinarum в поиске антибиотиков

1. Trenin A.S. Metodologija poiska novykh antibiotikov: sostojanie i perspektivy. Antibiotiki i khimioter 2015; 60: 7-8: 34-46

2. . Drug discovery: practices, processes, and perspectives / Ed. by Jie Jack Li, E.J. Corey. ISBN 978-0-470-94235-2, John Wiley & Sons, Inc., 570 p

3. Cohen P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 4: 309-315.

4. Shugar D. Viral and host-cell protein kinases: enticing antiviral targets and relevance of nucleoside, and viral thymidine, kinases. Pharmacol Ther 1999; 82: 2-3: 315-335.

5. Pindur U, Kim Y.-S, Mehrabani F. Advances in indolo[2,3-a]carbazole chemistry: design and synthesis of protein kinase C and topoisomerase I inhibitors. Curr Med Chem 1999; 6: 1: 29-69.

6. Mahboobi S., Eichhorn E., Popp A. et al. 3-Bromo-4-(1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-2,5-pyrroledione derivatives as new lead compounds for antibacterially active substances. Eur J Med Chem 2006; 41: 2: 176-191.

7. Moreau P., Anizon F., Sancelme M. et al. Syntheses and biological evaluation of indolocarbazoles, analogues of rebeccamycin, modified at the imide heterocycle. J Med Chem 1998; 41: 10: 1631-1640.

8. Omura S., Iwai Y, Nakayawa A. et al. A new alkaloid AM-2282 OF Streptomyces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. J Antibiot (Tokyo), 1977; 30: 4: 275-282.

9. Rüegg U.T., Burgess G.M. Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends in Pharmacological Science 1989; 10: 6: 218-220.

10. Davies S.P., Reddy H., Caivano M., Cohen P. Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. Biochem J 2000; 351 (Pt 1): 95-105.

11. Danilenko V.N., Osolodkin D.I., Lakatosh S.A., Preobrazhenskaya M.N., Shtil A.A. Bacterial Eukaryotic Type Serine-Threonine Protein Kinases: From Structural Biology to Targeted Anti-Infective Drug. Curr Top Med Chem 2011; 11: 1352-1369.

12. Santos J.L., Shiozaki K. Fungal Histidine Kinases. Science's STKE 2001; 2001: Issue 98: pp. re1.

13. Simonov A.Y., Lakatosh S.A., Printsevskaya S.S. et al. Search for Inhibitors of Bacterial and Human Protein Kinases among Derivatives of Diazepines[1,4] Annelated with Maleimide and Indole Cycles. J Med Chem 2008; 51: 24: 7731-7736.

14. Simonov A.Yu., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N. et al. Synthesis of 4-substi-tuted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimides and study of their ability to inhibit protein kinase Ca, prevent development of multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity. Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2008; 57: 9: 2011-2020.

15. Simonov A.Yu., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N., Reznikova M.I., Preobrazhenskaya M.N. Nucleophilic substitution and cyclization reactions involving quaternized 3dimethylaminomethyl derivatives of 3,4bis(indol1yl)maleimide and 3-(indol-1-yl)-4-(indolin-1-yl)maleimide. Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2010; 59: 7: 1442-1450.

16. Lakatosh S.A., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 6H-pyrrolo[3',4':2,3][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole-8,10(7H,9H)-diones using 3-bromo-4-(indol-1-yl)maleimide scaffold. Organ Biomolec Chem 2003; 1: 826-833.

17. Simonov A.Y., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N. et al. Macrolactones built from the bis-3,4(indol-1-yl)maleimide scaffold Tetrahedron 2014; 70: 625-630.

18. Lakatosh S.A., Bykov E.E., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 2-het-aryl-3-(indol-1-yl)-and -(3-pyrrol-1-yl)maleimides and study of their conversions under the action of protic acids. Chem Heterocyclic Comp 2011; 46: 1224-1232.

19. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg Med Chem 2010; 18: 18: 6905-6913.

20. Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и др. Соли трис(1-алки-линдол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Сер химическая. 2010; 12: 1-9. / Stepanova E.V., Shtil' A.A., Lavrenov S.N. i dr. Soli tris(1-alkilindol-3-il)metilija - novyj klass protivoopukholevykh soedinenij. Izvestija Akademii nauk. Ser khimicheskaja. 2010; 12: 1-9. [in Russian]

21. Тренин А.С. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 5-6: 3-10.

22. Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Стандартов США (NCCLS), [NCCLS Reference Method for Broth Dilution Antibacterial Susceptibility Testing, USA 2000]

23. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012; 944

24. Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. In Third International Supplement CLSI M27-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2013.

25. Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. In approved standart. 2nd ed CLSI M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2008.

26. Тренин А.С., Цвигун E.A., Бычкова О.П., Лавренов С.Н. Микробная модель Halobacterium salinarum в отборе синтетических аналогов антибиотика турбомицина А, обладающих противоопухолевым действием. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 9-10: 3-7

27. Wayne P.A. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi; Approved Standard. NCCLS Document M38-A. NCCLS. 2002. ISBN 1-56238-470-8