Гепатотропная терапия в лечении поражений печени

До настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности гепатотропных средств при лекарственных поражениях печени, в частности противотуберкулёзными препаратами (ПТП), что обусловлено крайне малым числом клинических исследований в этой области, отвечающих современным принципам доказательной медицины. В обзоре представлены сведения по гепатотоксическому действию ПТП, проанализированы и систематизированы данные по применению гепатотропных лекарственных средств при повреждениях печени ПТП, принципам и особенностям их клинического использования. Рассмотрен механизм действия и области применения нового оригинального гепатотропного препарата ремаксол. Представлены экспериментальные данные, демонстрирующие его способность уменьшать повреждение печени ПТП, путём снижения выраженности углеводной, белковой и жировой дистрофии, активирования процессов восстановления органа. Клиническими исследованиями продемонстрировано наиболее заметное действие ремаксола на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что, наряду с его антиастеническим и антидепрессивным действием, позволяет использовать препарат в качестве универсального гепатотропного средства при различных лекарственных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах.

туберкулёз, противотуберкулёзные препараты, лекарственные поражения печени, гепатотропные средства, ремаксол

1. Hepatology - A Clinical Textbook. Second edition / S. Mauss et al, eds. Düsseldorf: Flying Publisher, 2010; 487.

2. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Иванов A. H., Агафонова Н. А. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени. Consilium medicum (Гастроэнтерология). 2009; 1: 27-31.

3. Vidali M., Hidestrand M., Eliasson E. et al. Use of molecular simulation for mapping conformational CYP2E1 epitopes. J Biol Chem 2004; 279: 49: 50949-50955.

4. Бабак О. Я. Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики. Травень. 2008; 4: 83-88.

5. Navarro V. J., Senior J. R. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 7: 731-739.

6. Au J. S., Navarro V. J., Rossi S. Drug-induced liver injury - its pathophysiology and evolving diagnostic tools. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1: 11-20.

7. Tarantino G, Minno M. N. D., Capone D. Drug-induced liver injury: is it somehow foreseeable? World J Gastroenterol 2009; 15: 23: 2817-2833.

8. Оковитый С. В., Безбородкина H. H., Улейчик С. Г., Шуленин С. Н. Гепатопротекторы. М.: Гэотар-МЕДИА. 2010; 122.

9. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and Practice. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2006; 906.

10. Chien C. F., Wu Y. T., Tsai T. H. Biological analysis of herbal medicines used for the treatment of liver diseases. Biomed Chromatogr. 2011; 25: 1-2: 21-38.

11. Sun B., Karin M. NF-kappa B signaling, liver disease and hepatoprotective agents. Oncogene. 2008; 27: 48: 6228-6244.

12. Eminzade S., Uras F., Izzettin F. V. Silymarin protects liver against toxic effects of antituberculosis drugs in experimental animals. Nutr Metab (Lond) 2008; 5: 18: 1-8.

13. Victorrajmohan C., Pradeep K., Karthikeyan S. Influence of silymarin administration on hepatic glutathione-conjugating enzyme system in rats treated with antitubercular drugs. Drugs R D. 2005; 6: 6: 395-400.

14. Post-White J., Ladas E. J., Kelly K. M. Advances in the use of milk thistle (Silybum marianum). Integr Cancer Ther 2007; 6: 2: 104-109.

15. Negi A. S., Kumar J. K., Luqman S. et al. Recent advances in plant hepatoprotectives: a chemical and biological profile of some important leads. Med Res Rev. 2008; 28: 5: 746-772.

16. Falaska K., Ucciferri С., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection. J Med Virol 2008; 80: 11: 1900-1906.

17. Pittler M. H., Thompson C. J., Ernst E. Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolaemia. Cochrane Dat. Sys. Rev. 2002, Issue 3. Art. № CD003335. DOI: 10. 1002/14651858. CD003335.

18. Петренко Т. И., Харламова Ю. М., Кизилова Н. С., Жукова E. М. Влияние Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких. Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии. М.: Анархис. 2004; 193-194.

19. Huseini H. F., Alavian S. M., Heshmat R. et al. The efficacy of Liv-52 on liver cirrhotic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled first approach. Phytomedicine. 2005; 12: 11: 619-624.

20. Kolhapure S. A., Mitra S. K. Meta-analysis of phase III clinical trials in evaluation of efficacy and safety of Liv. 52 in infective hepatitis. Med Update 2004; 12: 2: 51-61.

21. Мадасова В. Г., Аксенова В. А. Опыт применения гепатопротекторов при лечении детей и подростков, больных туберкулёзом. Лечащий врач. 2008; 2: 86-88.

22. Ушкалова E. А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека 2003; 10: 40-46.

23. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: Литтера. 2003; 1046.

24. Скакун Н. П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени. Эксперим и клин фармакол. 1993; 56: 1: 69-72.

25. Емельянюк О. Г. Диагностика и лечение поражений печени у больных туберкулёзом лёгких в следственном изоляторе. Автореф. дис.. канд. мед. наук. М.: 2010; 24.

26. Чернов А. О. Опыт применения гепатопротектора «Эссливер форте» для коррекции побочных эффектов противотуберкулёзной терапии. РМЖ 2003; 11: 22. Интернет: http://www.rmj.ru/articles_795.htm.

27. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека. 2007; 13: 14-18.

28. Asl M. N., Hosseinzadeh H. Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and its bioactive compounds. Phytother Res 2008; 22: 6: 709-724.

29. Shiraki K., Takei Y. General therapy of type C chronic hepatitis: efficacy and limitation of hepatoprotective agents. Nippon Naika Gakkai Zasshi 2008; 97: 1: 28-35.

30. Miyazawa N., Takahashi H., Yoshiike Y. et al. Effect of glycyrrhizin on anti-tuberculosis drug-induced hepatitis. Kekkaku. 2003; 78: 1: 15-19.

31. Mato J. M., Martinez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann Rev Nutr 2008; 28: 273-293.

32. Schmidt R. Hepatic organ protection: from basic science to clinical practice. World J Gastroenterol. 2010; 16: 48: 6044-6045.

33. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of gestation cholestasis. BJOG 2004; 111: 1: 17-21.

34. Samara К., Liu С., Soldevila-Pico С. et al. Betaine resolves severe alcohol-induced hepatitis and steatosis following liver transplantation. Dig Dis Sci 2006; 51: 1226-1229.

35. Суханов Д. С., Петров А. Ю., Коваленко А. Л., Романцов М. Г. Индукция эндогенного S-аденозил-L-метионина в гепатоцитах при фармакотерапии токсических и лекарственных поражений печени в эксперименте. ЭИКФ 2011; 74: 10: 34-38.

36. Оковитый С. В., Гайворонская В. В., Куликов А. H., Шуленин С. Н. Клиническая фармакология антигипоксантов. В кн.: Избранные лекции по клинической фармакологии. М: Гэотар-МЕДИА. 2009; 484-539.

37. Correa P. R, Kruglov E. A., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J Hepatol 2007; 47: 2: 262-269.

38. Суханов Д. С., Виноградова Т. И., Заболотные Н. В. и др. Влияние сукцинатсодержащих препаратов на процессы репаративной регенерации в эксперименте. Хирургия 2011; 1: 56-60.

39. Суханов Д. С., Виноградова Т. И., Заболотных Н. В. и др. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и химиотер 2011; 56: 1-2: 12-16.

40. Суханов Д. С., Романцов М. Г. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулёзом органов дыхания. Успех современ естествознан 2008; 10: 40-50.

41. Туберкулёз. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей / Под ред. А. К. Иванова. СПб.: 2009; 108.

42. Жукова Е. М., Краснов В. А., Хазанов В. А. Эффективность включения регулятора энергетического обмена в комплексную терапию больных туберкулёзом лёгких. Бюллетень СО РАМН 2009; 5: 46-52.

43. Orlando R., Azzalini L., Orando S., Lirussi F. Bile acids for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Dat. Sys. Rev. 2007; Art. №CD005160.DOI:110.1002/14651858.CD005160.pub2.

44. Chen W., Liu J., Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Dat. Sys. Rev. 2007; Art. №CD003181.D0I:10.1002/14651858.CD003181.pub2.

45. Gong Y., Huang Z. B., Christensen E., Gluud С. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Dat. Sys. Rev. 2008; Art. №CD000551.DOI:10.1002/14651858.CD000551.pub2.

46. Poropat G., Giljaca V., Stimac D., Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis. Cochrane Dat. Sys. Rev. 2011; Art. №CD003626. DOI:10.1002/14651858.CD003626.pub2.

47. Борзакова С. H., Аксенова В. А., Рейзис А. Р. Лекарственные поражения печени у детей, больных туберкулёзом. Туберкулёз и бол орган дыхан 2010; 8: 3-12.

48. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36: 3: 525-531.

49. Tayal V., Kalra B. S., Agarwal S. et al. Hepatoprotective effect of tocopherol against isoniazid and rifampicin induced hepatotoxicity in albino rabbits. Indian J Exp Biol 2007; 45: 12: 1031-1036.

50. Pal R, Rana S., Vaiphei K., Singh K. Effect of different doses of carotenoids in isoniazid-rifampicin induced hepatotoxicity in rats. Trop Gastroenterol 2008; 29: 3: 153-159.

51. Yue J., Dong G., He C. et al. Protective effects of thiopronin against isoniazid-induced hepatotoxicity in rats. Toxicology 2009; 264: 3: 185-191.

52. Matsuki Y., Akazawa M., Tsuchiya K. et al. Effects of ascorbic acid on the free radical formations of isoniazid and its metabolites. Yakugaku Zasshi 1991; 111: 10: 600-605.

53. Attri S., Rana S. V., Vaiphei K. et al. Isoniazid- and rifampicin-induced oxidative hepatic injury protection by N-acetylcysteine. Hum Exp Toxicol 2000; 19: 9: 517-522.

54. Rana S. V., Attri S., Vaiphei K. et al. Role of N-acetylcysteine in rifampicin-induced hepatic injury of young rats. World J Gastroenterol 2006; 12: 2: 287-291.

55. Baniasadi S., Eftekhari P., Tabarsi P. et al. Protective effect of N-acetyl-cysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 10: 1235-1238.

56. Kalra B. S., Aggarwal S., Khurana N., Gupta U. Effect of cimetidine on hepatotoxicity induced by isoniazid-rifampicin combination in rabbits. Indian J Gastroenterol 2007; 26: 1: 18-21.

57. Мархаев А. Г., Убеева И. П., Бадлеева М. В. Возможности фитотерапии в коррекции гепатотоксических эффектов при химиотерапии туберкулёза. Бюллетень ВСНЦ ВСО РАМН. 2010; 2: 67-70.

58. Мурзахметова М. К., Турмухамбетова В. К., Утегалиева Р. С., Маматаева А. Т. Роль растительных препаратов в предотвращении гепатотоксичности изониазида. Здоровье. Медицинская экология. Наука 2009; 4-5: 39-40.

59. Adhvaryu M. R., Reddy N., Parabia M. H. Effects of four Indian medicinal herbs on isoniazid-, rifampicin- and pyrazinamide-induced hepatic injury and immunosuppression in guinea pigs. World J Gastroenterol 2007; 13: 23: 3199-3205.

60. Adhvaryu M. R., Reddy N. M., Vakharia B. C. Prevention of hepatotoxicity due to antituberculosis treatment: A novel integrative approach. World J Gastroenterol 2008; 14: 30: 4753-4762.

61. Liu Q., Garner P., Wang Y. et al. Drugs and herbs given to prevent hepatotoxicity of tuberculosis therapy: systematic review of ingredients and evaluation studies. BMC Public Health 2008; 8: 365: 1-8.

62. Ташпулатова Ф. К. Профилактика побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при туберкулёзе лёгких у больных с различным генетическим фоном. Проблем туберкул 2003; 6: 17-20.

63. Фещенко Ю. И., Черенько С. А., Мальцев В. И. и др. Оценка значимости побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при лечении туберкулёза. Укр. Мед. Часопис 2008; 3. Интернет: www.umj.com.ua.

64. Чуканов В. И., Каминская Г. О., Ливчане Э. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулёзом лёгких противотуберкулёзными препаратами резервного ряда. Проблем туберкулёз бол лёгких 2004; 10: 6-10.

65. Arbex M. A., Varella M. C. L., Siqueira H. R., Mello F. A. F. Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 2: Second-line drugs. J Bras Pneumol 2010; 36: 5: 641-656.

66. Centers for Disease Control and Prevention. Fatal and severe hepatitis associated with rifampin and pyrazinamide for the treatment of latent tuberculosis infection - New York and Georgia, 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50: 15: 289-291.

67. Centers for Disease Control and Prevention. Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society / CDC recommendations - United States, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50: 34: 733-735.

68. Sanofi-Aventis. Rifadin (rifampin capsules) and Rifadin I (rifampin for injection) prescribing information. - Bridgewater, NJ. 2007, Mar.

69. Pfizer. Mycobutin (rifabutin) capsules USP prescribing information. New York, NY. 2006, Feb.

70. Лукъянчук В. Д., Внукова М. А. Противотуберкулёзные средства: Побочные реакции и осложнения фармакотерапии. Україн мед альманах 2008; 11: 3: 205-207.

71. Мухин Н. А., Моисеев С. В. Лекарственная гепатотоксичность. Клин гепатол 2010; 2: 3-7.

72. Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени. Леч врач 2005; 3: 69-72.

73. Nolan C., Goldberg S., Buskin S. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7-year survey from a public health tuberculosis clinic. JAMA 1999; 281: 11: 1014-1018.

74. Tostmann A., Boeree M. J., Aarnoutse R. E. et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise up-to-date review. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 2: 192-202.

75. VersaPharm Incorporated. Pyrazinamide tablets USP 500 mg prescribing information. - Marietta, GA. 2001, Apr.

76. X-Gen. Myambutol (ethambutol hydrochloride) tablets USP prescribing information. Northport, NY. 2004, Jun.

77. Younossian A. B., Rochat T., Ketterer J. P. et al. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis. Eur Respir J 2005; 26: 3: 462-464.

78. Wyeth. Trecator (ethionamide) tablets prescribing information. - Philadelphia, PA. 2006; Sept.

79. Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. Ofloxacin tablets prescribing information. Jacksonville, FL. 2007, Nov.

80. Jacobus Pharmaceutical Co. Paser granules (aminosalicylic acid granules) prescribing information. Princeton, NJ. 1996, Jul.

81. Bayer. Cipro I. V. (ciprofloxacin) for intravenous infusion prescribing information. West Haven, CT. - 2008, Oct.

82. Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 7: 1431-1446.

83. Ortho-McNeil Pharmaceutical. Levaquin (levofloxacin) tablets, oral solution, injection, and 5% dextrose injection prescribing information. Raritan, NJ. 2008, Sept.

84. Schering-Plough. Avelox (moxifloxacin hydrochloride) tablets and Avelox I. V. (moxifloxacin hydrochloride in sodium chloride injection) prescribing information. - Kenilworth, NJ. 2008, Oct.

85. Bristol-Myers Squibb Company. Tequin (gatifloxacin) tablets and injection prescribing information. Princeton, NJ. 2002, Dec.

86. Unimed Pharmaceuticals. Maxaquin (lomefloxacin hydrochloride) Film-coated tablets prescribing information. Buffalo Grove, IL. 2001, Oct.

87. Rhone Poulenc Rorer. Zagam (sparfloxacin) tablets prescribing information. 2001, Oct.

88. Jadhav M. V., Sathe A. G., Deore S. S. et al. Tissue concentration, systemic distribution and toxicity of clofazimine - an autopsy study. Indian J Pathol Microbiol 2004; 47: 2: 281-283.

89. Novartis. Lamprene (clofazimine) prescribing information. East Hanover, NJ. 2002, Jul.

90. Arbex M. A., Varella M. C. L., Siqueira H. R., Mello F. A. F. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 1: first-line drugs. J Bras Pneumol 2010; 36: 5: 626-640.

91. Salpeter S. Tuberculosis chemoprophylaxis. West J Med 1992; 157: 4: 421-424.

92. Webb A. H. A thiacetazone toxicity trial in Sarawak. N Z Med J 1973; 78: 502: 409-412.

93. Moore R. D., Smith C. R., Lipsky J. J. et al. Risk factors for nephrotoxicity in patients treated with aminoglycosides. Ann Intern Med 1984; 100: 3: 352-357.