INCREASED ANTI-INFLUENZA EFFICACY OF OSELTAMIVIR (TAMIFLU^®) AND UMIFENOVIR (ARBIDOL^®) BY COMBINED USE WITH KAGOCEL^®

An open prospective comparative study of the efficacy of influenza monotherapy with antiviral drug versus combination therapy of two antiviral drugs with different mechanisms of action (within the limits of registered medical use for the drug) was performed in 200 patients with influenza A (H1N1) pdm09. In all patients, the clinical diagnosis was confirmed by the indication of the virus in nasopharyngeal washings by polymerase chain reaction with pre-reverse transcription (RT-PCR) in real time. All patients were randomly divided into 4 groups of 50 people, they were equivalent in terms of admission to hospital, age, sex, and the length of treatment from the onset of the disease. Group 1 received monotherapy with Umifenovir 800 mg/day in 4 divided doses for 5 days; Group 2 - monotherapy with Oseltamivir 150 mg/day in two doses for 5 days; Group 3 - Umifenovir according to the described scheme in combination with Kagocel 72 mg/day in 3 doses for the first 2 days and 36 mg/day in 3 doses in the following 2 days; Group 4 - Oseltamivir according to the described scheme in combination with Kagocel 72 mg/day in 3 doses for the first 2 days and 36 mg/day in 3 doses in the following 2 days. Criteria for the clinical efficacy of antiviral therapy were the time of temperature normalization, decrease of intoxication, catarrhal symptoms, frequency of the main clinical manifestations, and the frequency of complications development after the end of treatment in comparison with the state before it began. In assessing the duration of the symptomatology, the end point was the absence of symptoms of the disease within 24 hours. The study showed that the combination of etiotropic drugs Oseltamivir (Tamiflu®) and Umifenovir (Arbidol®) with the antiviral agent Kagocel® makes it possible to significantly improve the therapeutic efficacy compared with the corresponding monotherapy, which is expressed by a decrease in the frequency of manifestation of the main clinical indicators, a reduction in the duration of clinical symptoms, and a decrease in the frequency of complications. Good tolerability of treatment by patients was noted.

influenza, chemotherapy, combined therapy, etiotropic drug, interferon inductor, Oseltamivir, Umifenovir, Kagocel

1. Малеев В.В. «Новые» респираторные инфекции. Инфекционные болезни 2005; 3 (4): 5-7. / Maleev V.V. «Novye» respiratornye infekcii. Infekcionnye bolezni 2005; 3 (4): 5-7

2. Щелканов М.Ю., Федякина И.Т., Прошина E.C., Пономаренко P.A., Львов Д.H., Чумаков В.М. и др. Таксономическая структура Orthomyxoviridae: современное состояние и ближайшие перспективы. Вестник РАМН 2011; 5: 12-19

3. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева E.Е., Лаврищева В.В., Самохвалов E.È. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания. Тер архив 2011; 83 (9): 48-53

4. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез. Леч врач 2011; 10: 33-38

5. Малеев В.В., Селькова Е.П., Простяков И.В., Осипова И.А. Фармако-эпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИвсезоне 2010/2011 гг. Инфекц бол 2012; 10 (3): 15-23

6. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013

7. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А. Клиника гриппа, вызванная разными серотипами вируса. Эпидемиол инфекц бол 2015; 6: 39-43

8. Щелканов М.Ю., Львов Д.К. Генотипическая структура рода Influenza A virus. Вестник РАМН 2011; 5: 19-23

9. Шибнев В.А., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Шевченко Е.С., Бурцева Е.И. Новые производные адамантана, способные преодолеть резистентность вируса гриппа А (H1N1) pdm09 и А (H3N2) к «ремантадину». Бюлл экспер биол мед 2012; 153 (2): 200-202

10. Щелканов М.Ю., Шибнев В.А., Финогенова М.П., Федякина И.Т., Гараев Т.М., Маркова Н.В., Кирилов И.М. Противовирусная активность производных адамантана в отношении вируса гриппа А (H1N1) pdm2009 на модели in vivo. Вопр вирусол 2014; 59 (2): 37- 40

11. Li T.C., Chan M.C., Lee N. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Viruses 2015; 7 (9): 4929-4944.

12. Naesens L., Stevaert A., Vanderlinden E. Antiviral therapies on the horizon for influenza. Curr Opin Pharmacol 2016; 30: 106-115.

13. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и её приложения. В 2-х т. М.: Мир; 1984.

14. Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А., Гаршинина А.В., Мелешкина И.А., Мелешкина И.А. и др. Вопр вирусол 2012; 57 (6): 30-36

15. Щелканов М.Ю., Попов А.Ф., Симакова А.И., Зенин И.В., Прошина Е.С., Кириллов И.М. и др. Патогенез гриппа: механизмы модуляции белками возбудителя. Журн инфектол 2015; 7 (2): 31-46

16. Tanner E.J., Kirkegaard K.A., Weinberger L.S. Exploiting genetic interference for antiviral therapy. PLoS Genet 2016; 12 (5): e1005986.

17. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН 1999; 3: 36-40.

18. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П., Гайдаренко А.Д., Полежаева Н.А., Евсеева Л.Ф., Николаева О.Г. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике гриппа у лиц пожилого возраста. ЖМЭИ 2005; 6: 24-28

19. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Med Chem 2008; 15: 997-1005.

20. Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res 2009; 81 (2): 132-140.

21. Teissier E., Zandomeneghi G., Loquet A., Lavillette D., Lavergne J.P., Montserret R. et al. Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol. PLoS One 2011; 6 (1): e15874.

22. Blaising J., Levy P.L., Polyak S.J., Stanifer M., Boulant S., Pecheur E.I. Arbidol inhibits viral entry by interfering with clathrin-dependent trafficking. Antiviral Res 2013; 100 (1): 215-219.

23. Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Меркулова Л.H., Щелканов М.Ю. Осельтамивир (Tamiflu™): возможность высокоэффективного лечения гриппа. Русс мед журн 2008; 16 (2): 69-73.

24. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., Del Mar C.B., Hama R., Thompson M.J. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965.

25. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Вирусы гриппа и система интерферона. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Медицина; 2005.

26. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Дет инфекц 2011; 10 (1): 36-41

27. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А., Щелканов М.Ю., Исаева Е.И., Шестакова О.М. и др. Применение местной интерферонотерапии в комплексном лечении гриппа, осложнённого ангиной / В сб.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон-2011. М.: 2012; 174-181

28. Berry C.M. Understanding Interferon Subtype Therapy for Viral Infections: Harnessing the Power of the Innate Immune System. Cytokine Growth Factor Rev 2016; 31: 83-90