Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания

Обоснование – опасной нежелательной побочной реакцией изониазида является повреждение печени. Индивидуальная восприимчивость человека к действию изониазида обусловлена присутствием в геноме аллельных вариантов гена фермента N-ацетилтрансферазы 2.  Актуально оценить влияние генетически детерминированной скорости ацетилирования изониазида на риск развития его гепатотоксического действия с целью прогнозирования и профилактики поражения печени и повышения безопасности химиотерапии туберкулеза. Цель – изучить влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия).  Методы – в исследование включены 112 пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени исследован ряд однонуклеотидных полиморфизмов rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Гепатотоксичность определяли по результатам клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (2019). Результаты – гепатотоксические реакции развивались у медленных ацетиляторов (43,2%), по сравнению с быстрыми (20,7%) и промежуточными (10,9%); p=0,002. Активность аланинаминотрансферазы в сыворотке крови возрастала в 5 и более раз выше верхней границы нормы у 37,8%, медленных ацетиляторов и у 8,7% промежуточных; p=0,001. Клинические проявления гепатотоксичности изониазида регистрировали чаще у медленных ацетиляторов (29,7%), чем у быстрых (3,4%); p=0,000.   Выводы – медленный тип ацетилирования следует считать важным фактором риска развития гепатотоксичности изониазида у пациентов с туберкулезом органов дыхания.

1. Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M., et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20180845. doi: 10.1042/BSR20180845.

2. Rens NE, Uyl-de Groot CA, Goldhaber-Fiebert JD, Croda J, Andrews JR. Cost-Effectiveness of a Pharmacogenomic Test for Stratified Isoniazid Dosing in Treatment of Active Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2020;6:ciz1212. doi: 10.1093/cid/ciz1212.

3. Imam F, Sharma M, Khayyam KU, Khan MR, Ali MD, Qamar W. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm J. 2020;28(6):641-647. doi: 10.1016/j.jsps.2020.04.003.

4. Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида // Молекулярная медицина. – 2018. – Т.16. – №2. – С. 31-36. [Snalina NE, Sychev DA. Genetic predictors of isoniazid hepatotoxicity. Molecular medicine. 2018;16(2):31-36. (In Russ).] doi:10.29296/24999490-2018-02-04.

5. Wang P, Pradhan K, Zhong X-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. 2016;6(5):384-392. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.014.

6. Mthiyane T, Millard J, Adamson J, Balakrishna Y, Connolly C, Owen A, et al. N-Acetyltransferase 2 Genotypes among Zulu-Speaking South Africans and Isoniazid and N-Acetyl-Isoniazid Pharmacokinetics during Antituberculosis Treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(4):e02376-19. doi: 10.1128/AAC.02376-19.

7. Удут В.В., Венгеровский А.И., Буркова В.Н., Ваизова О.Е., Коршунов Д.А. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на перекисное окисление липидов печени и содержание цитокинов в крови при экспериментальной патологии, вызванной изониазидом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – № 6. – С. 47-52. [Udut VV, Vengerovskii AI, Burkova VN, Vaizova OE, Korshunov D.A. Vliyanie gepatoprotektorov fosfolipidnoi prirody na perekisnoe okislenie lipidov pecheni i soderzhanie tsitokinov v krovi pri eksperimental'noi patologii, vyzvannoi izoniazidom. Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia. 2012;(6):47-52. (In Russ).]

8. Yew WW, Chang KC, Chan DP. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(8):e02637-17. doi: 10.1128/AAC.02637-17.

9. Erwin ER, Addison AP, John SF, Olaleye OAr, Rosell RC. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb). 2019;116,suppl:S66-S70. doi: 10.1016/j.tube.2019.04.012

10. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Е.А., и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2019. – Т. 29. – №1. – С.85-115. [Ivashkin VT, Baranovsky AYu, Raikhelson KL, Palgova LK, Maevskaya MV, Kondrashina EA, et al. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019;29(1):85-115. (In Russ).] doi:10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.

11. Jarrar YB, Balasmeh AA, Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med. 2018;13(1):1408381. doi: 10.1080/19932820.2017.1408381.

12. Suvichapanich S, Fukunaga K, Zahroh H, Mushiroda T, Mahasirimongkol S, Toyo-Oka L, et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver

13. injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics.

14. ;28(7):167-176. doi: 10.1097/FPC.0000000000000339.

15. Zhang M, Wang S, Wilffert B, Tong R, Soolingen D, Hof Svd, Alffenaar JW. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB

16. treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(12):2747-2760. doi: 10.1111/bcp.13722.

17. Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism. 2008;9(6):487-497. doi: 10.2174/138920008784892155.

18. Wei Z, Zhang M, Zhang X, Yi M, Xia X, Fang X. NAT2 gene polymorphisms and endometriosis risk: A PRISMA-compliant meta-analysis. PLoS One. 2019;14(12): e0227043. doi: 10.1371/journal.pone.0227043.

19. Yadav D, Kumar R, Dixit RK, Kant S, Verma A, Srivastava K, et al. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular drug-induced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus. 2019;11(4):e4425. doi: 10.7759/cureus.4425.

20. Wichukchinda N, Pakdee J, Kunhapan P, Imunchot W, Toyo-oka L, Tokunaga K, et al. Haplotype-specific PCR for NAT2 diplotyping. Hum Genome Var. 2020;7(13). doi: 10.1038/s41439-020-0101-7.

21. Metushi I, Uetrecht J, Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(6):1030-1036. doi: 10.1111/bcp.12885.

22. Wang PY, Xie SY, Hao Q, Zhang C, Jiang BF. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(5):589-95. doi: 10.5588/ijtld.11.0377.

23. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.

24. Kuznetsov IB, McDuffie M, Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics. 2009;25(9):1185-1186. doi: 10.1093/bioinformatics/btp121.

25. Суханов Д.С., Оковитый С.В., Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени. //Антибиотики и Химиотерапия. – 2012. – Т. 57. – №.5-6. – С. 41-52. [Sukhanov DS, Okovityi SV, Yablonskyi PK, Vinogradova TI, Pavlova MV. Hepatotropic Therapy in Treatment of Liver Injury. Antibiotics and Chemotherapy. 2012;57(5-6):41-52. (In Russ).]

26. Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Ушкарева Э.В., Олевская Е.Р., Кузнецова А.С. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2018. – Т. 156. № 8. – С.116-124. [Dolgushina AI, Volchegorsky IA, Novoselov PN, Ushkareva EV, Olevskaya ER, Kuznetsova AS. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;156(8): 116–124. (In Russ).] doi: 10.31146/1682-8658-ecg-156-8-116-124.

27. Klein DJ., Boukouvala S, McDonagh EM, Shuldiner SR, Laurieri N, Thorn CF., et al. PharmGKB Summary: Isoniazid Pathway, Pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics. 2016; 26(9):436444. doi: 10.1097/FPC.0000000000000232.

28. Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Борисов С.Е., Сафонова С.Г., Кудлай Д.А. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2018. – №3. – С. 43-48. [Ivanova DA, Galkina XYu, Borisov SE, Safonova SG, Kudlai DA. Risk of the hepatotoxicity evaluation by the pharmacogenetic methods In new tuberculosis patients. Tuberculosis and socially significant diseases. 2018;(3):43-48. (In Russ).]

29. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом. // Туберкулез и болезни легких. – 2016. – Т. 94. – N. 4. – С. 6-12. [Mozhokina GN, Kazakov AV, Elistratova NA, Popov SA. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases. 2016;94(4):6-12. (In Russ).] doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.

30. Stepan AF, Walker DP, Bauman J, Price DA, Baillie TA, Kalgutkar AS, Aleo MD. Structural alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug toxicity: a perspective based on the critical examination of trends in the top 200 drugs marketed in the United States. Chem Res Toxicol. 2011;(24):1345-410. doi: 10.1021/tx200168d.

31. Трухан Д.И., Мазуров А.Л. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения. // Медицинский совет. – 2016. – № 5. – С. 70-73. [Trukhan DI, Mazurov AL. Lekarstvennye porazheniya pecheni: aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniya. Meditsinskii sovet. 2016;(5):70-73. (In Russ).] doi: 10.21518/2079-701X-2016-05-70-73.