Аскорбиген — модификатор токсичности рифабутина

Актуальность. Показания к применению рифабутина постоянно расширяются. Он используется в терапии чрезвычайно сложных нозологических форм инфекционных заболеваний. Однако побочные эффекты препарата, такие как гастроинтестинальная токсичность и миелосупрессия, во многих случаях не позволяют завершить лечение и ослабляют приверженность больного к терапии. Это определяет необходимость поиска средств, позволяющих ослабить токсические свойства рифабутина.

Цель. Исследование возможности коррекции гастроинтестинальной и гематологической токсичности рифабутина с помощью аскорбигена.

Материал и методы. Исследования проведены на крысах самцах линии Wistar. Препараты вводили перорально в терапевтических дозах (50 мг/кг ежедневно в течение 15 сут). Аскорбиген вводили за 30 мин до введения рифабутина. В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали ЭКГ. На 1- и 30-е сутки по окончании курса по пять животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.

Результаты. Показано, что применение рифабутина в сочетании с аскорбигеном приводит к ослаблению повреждающего действия антибиотика на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и ускорению процессов восстановления её структуры, что клинически выражается в нормализации прироста массы тела животных. При комбинированном применении рифабутина с аскорбигеном уменьшается глубина цитопении, а количество лейкоцитов в периферической крови крыс восстанавливается быстрее. Признаки атрофии лимфоидной ткани селезёнки отсутствуют. Введение аскорбигена до рифабутина оказывает протекторный эффект в отношении тканей почек и семенников.

Заключение. Пероральное введение аскорбигена за 30 мин до рифабутина достоверно ослабляет гастроинтестинальную токсичность и гематотоксичность последнего, препятствует развитию процессов нарушения сперматогенеза. Это позволяет рекомендовать его для комбинированного применения с целью улучшения переносимости противотуберкулёзной терапии.

1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1

2. Здравоохранение в России. 2019: Стат.сб./Росстат. М.: 2019. — 170 с.

3. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1

4. Туберкулёз органов дыхания у взрослых. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения РФ. МКБ 10: А15/А16, 2018 http://obltub.ru/assets/files/2019/05.2019/klinicheskierekomendacii-tod-u-vzroslyh-2018.pdf

5. Crabol Y., Catherinot E., Veziris N., Jullien V., Lortholary O. Rifabutin: where do we stand in 2016? J Antimicrob Chemother 2016; 71: 1759–1771. doi:10.1093/jac/dkw024

6. Azis L., Jones-Lo´pez E.C., Ellner J.J. Chapter 26-HIV-associated tuberculosis, in Sande-s HIV/AIDS Medicine (Second Edition). 2012; 325–347. https://doi.org/10.1016/B978-1-4557-0695-2.00026-2

7. Datri 001 Study Group. Clarithromycin (CL) plus rifabutin (RFB) for VFC prophylaxis: evidence for a drug interaction. In: Abstracts of the 1st Nat Conf Human Retroviruses Related Infec. Washington 1993; Abstr 106

8. Treatment of tuberculosis: guidelines — 4th ed. WHO/HTM/TB/ 2009.420 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44165/9789244547830_rus.pdf?sequence=2

9. Цыбанев А.А., Соколова Г.Б. Противотуберкулёзный антибиотик пролонгированного действия — рифабутин. Антимикробный спектр, особенности фармакодинамики и фармакокинетики. Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 8. — С. 30–36.

10. Wallace R.J., Philley J.V., Griffith D.E. Antimycobacterial Agents. Mandell, Douglas, and Bennett-s Principles and Practice of Infectious Diseases (Eighth Edition), V. 1, 2015; 463–478. e3 https://doi.org/10.1016/B978-1-4557-4801-3.00038-2

11. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019. Consolidated-guidelines-drugresistant-TB-treatment/en/, accessed 17 July 2019. https://www.who.int/tb/publications2019

12. Dobbs T.E., Webb R.M. Chemotherapy of tuberculosis. Microbiol Spectr 2017; 5 (2): 1–16. doi:10.1128/microbiolspec.TNMI7-0040-2017

13. Kravchenko L.V., Avren-eva L.I., Guseva G.V., Posdnyakov A.L., Tutel-yan V.A. Effect of nutritional indoles on activity of xenobiotic metabolism enzymes and T-2 toxicity in rats. Bull Exp Biol Med 2001; 131 (6): 544–547. doi: 10.1023/a:1012346401315.

14. Муханов В.И., Ярцева И.В., Кикоть Б.С., Володин Ю.Ю., Кустова И.Л., Лесная Н.А. и др. Изучение аскорбигена и его производных. Биоорганическая химия. — 1984. — Т. 10. — № 4. — С. 554–559.

15. Переверзева Э.Р., Трещалин И.Д., Бодягин Д.А., Трещалин, М.И. Преображенская М.Н., Бухман В.М. Пероральное применение аскорбигена с целью ускорения репарации индуцированных циклофосфамидом повреждений тонкой кишки и лимфоидных органов мышей. Российский биотерапевтический журнал. — 2005. — Т. 4. — № 4. — С. 129–133.

16. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (Council of Europe, ETS No. 123). 1986.

17. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey, and Man. Cancer Chemother Rep 1966; 50 (4): 219–244. PMID: 4957125.

18. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова, М.: Гриф и К. 2012. — ч. 1. — С. 13–24.

19. Padmapriyadarsini C., Jawahar M.S. A worldwide yearly survey of new data in adverse drug reactions and interactions. Rifabutin. In: Side Effects of Drugs Annual 2014; 35: 551–563. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-62635-6.00030-9

20. Verburg M., Renes I.B., Meijer H.P., Taminiau J.A., Büller H.A., Einerhand A.W. et. al. Selective Sparing of Goblet Cells and Paneth Cells in the Intestine of Methotrexate-Treated Rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000; 279 (5): G1037-47. doi: 10.1152/ajpgi.2000.279.5.G1037.

21. Verburg M., Renes I.B., Van Nispen D.J.P.M., Ferdinandusse S., Jorritsma M., Büller H.A. et. al. Specific responses in rat small intestinal epithelial mRNA expression and protein levels during chemotherapeutic damage and regeneration. J Histochem Cytochem 2002; 50 (11): 1525–1536. doi: 10.1177/002215540205001113.

22. Seno H., Sawada M., Fukuzawa H., Morita-Fujisawa Y., Takaishi S., Hiai H. et al. Involvement of tumour necrosis factor alpha in the intestinal epithelial cell proliferation following Paneth cell destruction. Scand Gastroenterol 2002; 37 (2): 154–160. https://doi.org/10.1080/003655202753416803

23. Möller P., Walczak H., Reidl S., Sträter J., Krammer P.H. Paneth Cells Express High Levels of CD95 Ligand Transcripts: A Unique Property Among Gastrointestinal Epithelia. Am J Pathol 1996;49 (1): 9-13. PMID: 8686766

24. Ariza A., López D., Castellà E.M., Muñoz C., Zújar M.J., Mate J.L. Expression of CD15 in normal and metaplastic Paneth cells of the digestive tract. J Clin Pathol 1996; 49 (6): 474–477. doi:10.1136/jcp.49.6.474.

25. Hooper L.V., Stappenbeck T.S., Hong C.V., Gordon J.I. Angiogenins: a new class of microbicidal proteins involved in innate immunity. Nat Immunol 2003; 4 (3): 269–273. doi:10.1038/ni888

26. Brughera M., Scampini G., Newman A.J., Castellino S., Samantini U., Mazue G. Overview of toxicological data on rifabutin. Exp Toxic Patol 1995; 47: 1–9.