Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции
https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-27-37
Аннотация
Цель — на основании анализа 80 источников литературы, из которых отечественных 17,4% и зарубежных 82,6%, cо средним импакт-фактором 11,94 (максимальное значение — 74,699), за 2014–2020 гг. выявить роль цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции, возникшей в конце 2019 г. В данном обзоре подробно рассмотрены возможные причины и патогенетические факторы развития синдрома цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции. Раскрыты результаты исследований по использованию различных принципов коррекции цитокинового шторма. Установлено, что причиной поражения лёгких и летального исхода при данной болезни является не само действие вируса, а гиперреакция иммунной системы организма в ответ на него. Ведущая роль в этом процессе принадлежит цитокиновому шторму, в том числе действию IL-6.
Об авторах
А. В. Ершов
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет);
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФНКЦ РР
Россия
Россия
Ершов Антон Валерьевич — д. м. н. профессор кафедры патофизиологии;
старший научный сотрудник
Москва
В. Д. Сурова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Россия
Россия
Сурова Василиса Дмитриевна — студентка 3-го курса
Москва
В. Т. Долгих
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФНКЦ РР
Россия
Россия
Долгих Владимир Терентьевич — д. м. н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
Москва
Т. И. Долгих
Центр внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований
Россия
Россия
Долгих Татьяна Ивановна — д. м. н., профессор, ведущий эксперт Центра внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований
Москва
Список литературы
1. Gorbalenya A.E., Baker S.C., Baric R.S., de Groot R.J., Drosten C, Gulyaeva A.A. et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol 2020; 5: 536–544. doi:10.1038/s41564-020-0695-z.
2. who.int [Internet]. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report-37. Geneva: World Health Organization. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20201005-weekly-epi-update-8.pdf
3. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y. et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. The New England journal of medicine 2020; 382 (13): 1199–1207. doi: 10.1056/NEJMoa2001316.
4. Ziegler C., Allon S., Nyquist S., Mbano I.M., Miao V.N., Tzouanas C.N. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is enriched in specific cell subsets across tissues. Cell 2020; 181(5): 1016–1035. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035.
5. Wu C., Zheng M. Single-cell RNA expression profiling shows that ACE2, the putative receptor for COVID-2019, has significant expression in nasal and mouth tissue and is co-expressed with TMPRSS2 and not coexpressed with SLC6A19 in the tissues. Research Square 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-16992/v1.
6. Баклаушев В.П., Кулемзин С.В., Горчаков А.А., Лесняк В.Н., Юсубалиева Г.М., Сотникова А.Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. — 2020. — Т. 11. — № 1. — С. 7–20. doi: 10.17816/clinpract26339.
7. Chu H., Zhou J., Wong B.H., Li C., Chan J.F., Cheng Z-S. et al. Middle east respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T Lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. J Infect Dis 2016; 213 (6): 904–914. doi: 10.1093/infdis/jiv380.
8. Wang K., Chen W., Zhou Y-S., Lian J-Q., Zhang Z., Du P. et al. SARSCoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.03.14.988345.
9. Zhang M.Y., Zhang Y., Wu X.D., Zhang K., Lin P., Bian H-J. et al. Disrupting CD147-RAP2 interaction abrogates erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum. Blood 2018; 131(10): 1111–1121. doi: 10.1182/blood-2017-08-802918.
10. Seizer P., Gawaz M., May A.E. Cyclophilin A and EMMPRIN (CD147) in cardiovascular diseases. Cardiovascular Res 2014; 102 (1):17–23. doi: 10.1093/cvr/cvu035
11. Kanyenda L.J., Verdile G., Martins R., Meloni B.P., Chieng J., Mastaglia F. et al. Is cholesterol and amyloid-β stress induced CD147 expression a protective response? Evidence that extracellular cyclophilin a mediated neuroprotection is reliant on CD147. J Alzheimer's Dis 2014; 9 (3): 545–556. doi: 10.3233/JAD-131442
12. Bian H., Zheng Z-H., Wei D., Zhang Z., Kang W-X., Hao C-Q. et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. MedRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20040691.
13. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395 (10223): 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
14. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet 2020; 395 (10223): 507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
15. Wang Z., Yang B., Li Q., Wen L., Zhang R. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan. China. Clin Infect Dis 2020; 71 (15): 769–777. doi: 10.1093/cid/ciaa272.
16. Liu Y., Zhang C., Huang F., Yang Y., Wang F., Yuan J. et al. Elevated plasma level of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury. Nat Sci Rev 2020; 7 (6): 1003–1011. doi: 10.1093/nsr/nwaa037.
17. Liu J., Li S., Liu J., Liang B., Wang X., Whang H. et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine 2020; 55: 102789. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102763.
18. Xu B., Fan C.Y., Wang A.L., Zou Y.L., Yu Y.H., He C. et al. Suppressed T cell-mediated immunity in patients with COVID-19: A clinical retrospective study in Wuhan, China. J Infection 2020; 81 (1): 51–60. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.012.
19. Гребенчиков О.А., Забелина Т.С., Филипповская Ж.С., Герасименко О.Н., Плотников Е.Ю., Лихванцев В.В. Молекулярные механизмы окислительного стресса. Вестник интенсивной терапии. — 2016. — № 3. — С. 13–21.
20. Ярыгина Е.Г., Прокопьева В.Д., Бохан Н.А. Окислительный стресс и его коррекция карнозином. Успехи современного естествознания. — 2015. — № 4. — С. 106–113.
21. Зиновкин Р.А., Гребенчиков О.А. Активация транскрипционного фактора NRF2 как подход к предотвращению цитокинового шторма при COVID19. Биохимия. — 2020. — Т. 85. — № 4. — С. 978–983. doi: 10.31857/S0320972520070118.
22. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020; 8 (4): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
23. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Brown J.Q., Heide R.S. et al. Pulmonary and cardiac pathology in COVID-19: The first autopsy series from New Orleans. Lancet Respir Med 2020; 8 (7): 681–686. doi: 10.1101/2020.04.06.20050575.
24. Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. — 2020. — Т. 58. — № 3. — С. 245–261. doi: 10.14412/1995-4484-2020-245-261.
25. Siu K.L., Chan C.P., Kok K.H., Woo P.С., Jin D.Y. Suppression of innate antiviral response by severe acute respiratory syndrome coronavirus M protein is mediated through the first transmembrane domain. Cellul Mol Immunol 2014; 11: 141–149. doi: 10.1038/cm 2013.61.
26. biochemmack.ru [интернет]. Цитокиновый шторм при различных вариантах течения COVID-19 [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.biochemmack.ru/news/tsitokinovyy_shtorm_pri_razlichnykh_variantakh_techeniya_covid_19_/biochemmack.ru
27. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L., MacAry P.A., Ng L.F. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol 2020; 20: 363–374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.
28. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science 2020; 368 (6490): 473–474. doi: 10.1126/science.abb8925.
29. Lui T., Zhang J., Yang Y., Ma H., Li Z., Zhang J. et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. EMBO Mol Med 2020; 12 (7): e12421. doi: 10.15252/emmm.202012421.
30. Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Inten Care Med 2020;.46 (5): 846–848. doi: 10.1007/s00134-020-05991.
31. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L. et al. Reduction and functional exhaustion of T Cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol 2020. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827.
32. Coomes E.A., Haghbayan H. Interleukin-6 in COVID-19: a systemic review and meta-analysis. MedRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.03.30.200448058.
33. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Internal Med 2020; 180 (1): 934–943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
34. Wenjun W., Xiaoqing L., Wu S., Chen S., Li Y., Nong N. et al. The definition and risk of cytokine release syndrome-like in 11 COVID-19 infected pneumonia critically ill patients: disease characteristics and retrospective analysis. J Infect Dis 2020; 222 (9): 1444–1451. doi: 10.1093/infdis/jiaa387.
35. Herold T., Jurinovic V., Arnreixh C., Lipworth B.J., Hellmuth J.C., Bergwelt-Baildon M. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020; 146 (1): 128–136. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.
36. Нечипуренко Ю.Д., Анашкина А.А., Матвеева О.В. Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-CoV-2 как возможная причина антителозависимого усиления инфекции и цитокинового шторма 2020 г. Биофизика. — 2020. — Т. 65. — № 4. — С. 824–832. doi: 10.31857/S0006302920040262.
37. Wan Y., Shang J., Sun S., Tai W., Chen J., Geng Q. et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virology 2020; 94 (5): 2015–2019. doi: 10.1128/JVI.02015-19.
38. Wang X., Xu W., Hu G., Xia S., Sun Z., Liu Z. et al. Retracted article: SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cellular & Molecul Immunol 2020; 17 (8): 1–3. doi: 10.1038/s41423-020-0424-9.
39. Bosteels C., Neyt K., Vanheerswynghels M., van Helden M.J., Sichien D., Debeuf N. et al. Inflammatory type 2 cDCs acquire features of cDC1s and macrophages to orchestrate immunity to respiratory virus infection. Immunity 2020; 52 (6): 1039–1056. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.005.
40. Wan Y., Shang J., Sun S., Tai W., Chen J., Geng Q. et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol 2020; 94 (5): 2015–2019. doi: 10.1128/JVI.02015-19.
41. Супотницкий М. В. Слепые пятна вакцинологии. М.: Русская панорама, 2016. / Supotnitskii M.V. Slepye pyatna vaktsinologii. Moscow: Russkaya Panorama, 2016. [in Russian]
42. Супотницкий М.В. Неугодная иммунология. Актуальная инфектология. — 2016. — № 2 (11). — С.73–93. / Supotnitskii M.V. Unwanted immunology. Actual Infectol 2016; 2 (11): 73–93. [in Russian]
43. Yip M.S., Leung H.L., Li P.H., Cheung C.Y., Dutry I., Li D. et al. Antibodydependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS. Hong Kong Medical Journal 2016; 22 (3): 25–31.
44. Wang Q., Zhang L., Kuwahara K., Li L., Liu Z., Li T. et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis 2016; 2 (5): 361–376. doi: 10.1021/acsinfecdis.6b00006.
45. Jaume M., Yip M.S., Leung N.L., Cheung C.Y., Li H.P., Yeung Lee H.H. et al. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virology J 2014; 11 (82).
46. Jia Y., Shen G., Zhang Y., Huang K-S., Ho H-Y., Hor W.S. et al. Analysis of the mutation dynamics of SARS-CoV-2 reveals the spread history and emergence of RBD mutant with lower ACE2 binding affinity. BioRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.04.09.034942.
47. Зайчук Т.А., Нечипуренко Ю.Д., Аджубей А.А., Оникиенко С.Б., Черешнев В.А., Зайнутдинов С.С. и др. Проблемы создания вакцин против бетакоронавирусов: антителозависимое усиление инфекции и вирус сендай как возможный вакцинный вектор. Молекулярная биология. — 2020. — Т. 54. — № 6. — С. 922–938.
48. Zhang B., Liu S., Tan T., Huang W., Dong Y., Chen L. et al. Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Chest 2020; 158 (1): 9–13. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.039.
49. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H., Yu T., Qu J. et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2020; 117 (17): 9490–9496. doi: 10.1073/pnas.2004168117.
50. Jiang S., Hillyer C., Du L. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 and other human coronaviruses. Science & Society 2020; 41 (5): 355–359. doi: 10.1016/j.it.2020.03.007.
51. Wrapp D., de Vlieger D., Corbett K.S., Torres G.M., Wang N., van Breedam W. et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. Cell Press 2020; 181 (5): 1004–1015. doi: 10.1101/2020.03.26.010165.
52. Горшкова Е.Н., Василенко Е.А., Тиллиб С.В., Астраханцева И.В. Однодоменные антитела и биоинженерные препараты на их основе: новые возможности для диагностики и терапии. Медицинская иммунология. — 2016. — Т. 18. — № 6. — С. 505–520. doi: 10.15789/1563-0625-2016-6-505-520.
53. Krah S., Schröter C., Zielonka S., Empting M., Valldorf B., Kolmar H. Single-domain antibodies for biomedical applications. Immunopharmacol Immunotoxicol 2016; 38 (1): 21–28. doi: 10.3109/08923973.2015.1102934.
54. Koch C., Barrett D., Teachey T. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2019; 15 (8): 813–822. doi: 10.1080/1744666X.2019.1629904.
55. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev 2020; 19 (6): 102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537.
56. Liu B., Li M., Zhou Z., Guan X., Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? J Autoimmunity 2020; 111: 102452. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102452.
57. helpiks.org [Internet] Химерные белки [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://helpiks.org/4-9030.html
58. Maude S.L., Frey N., Shaw P.A., Aplenc R., Barret D.M., Bunin N.J. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. New England J Med 2014; 371 (16): 1507–1517. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
59. Evaluation of the Efficacy and Safety of Sarilumab in Hospitalized Patients With COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04315298.
60. Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04321993.
61. A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR2000029765. ChiCTR; 2020.
62. Treatment of COVID-19 Patients With Anti-interleukin Drugs (COV-AID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04330638.
63. Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324021.
64. A clinical study for the efficacy and safety of Adalimumab Injection in the treatment of patients with severe novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Chin Clin Trial Registry: ChiCTR2000030089. ChiCTR; 2020.
65. Izana starts compassionate use study of potential Covid-19 drug. [Интернет]. — [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.clinicaltrialsarena.com/news/izana-namilumab-covid-19-study/
66. Cytodyn.com [Internet]. Novant Health operates a fully integrated healthcare system throughout four states. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.cytodyn.com/newsroom/press-releases/detail/411/novant-health-initiatesphase-2-covid-19-trial-with
67. Mehta Р., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattesall R.S., Manson J.J. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395 (10229): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
68. Stebbing J., Phelan A., Griffin I., Tucker C., Oechsle O., Smith D. et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet 2020;.20 (4): 400–402. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8.
69. Wu D., Yang X.O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect 2020; 53 (3): 368–370. doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.005.
70. Safety and Efficacy of Baricitinib for COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04340232.
71. Baricitinib in Symptomatic Patients Infected by COVID-19: an Openlabel, Pilot Study. (BARI-COVID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04320277.
72. Study of the Efficacy and Safety of Ruxolitinib to Treat COVID-19 Pneumonia. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04331665.
73. Praveen D., Chowdary P.R., Aanandhi M.V. Baricitinib — a januase kinase inhibitor — not an ideal option for management of COVID 19. Intern J Antimicrob Agents 2020; 55 (5): 105967. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105967.
74. Zhang R., Wang X., Ni L., Di X., Ma B., Niu S. et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences 2020; 250: 117583. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117583.
75. Averyanov A., Koroleva I., Konoplyannikov M., Revkova V., Lesnyak V., Kalshin V. et al. First-inhuman high-cumulative-dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. STEM CELLS Translat Med 2020; 9 (1): 6–16. doi: 10.1002/sctm.19-0037.
76. Wilson J.G., Liu K.D., Zhuo H., Caballero L., McMillan M., Fang X. et al. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial. The Lancet Respir Med 2015; 3 (1): 24–32. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70291-7.
77. globenewswire.com [Internet]. Sorrento to provide manufacturing support to celularity as CYNK-001 NK cell trial for COVID-19 begins enrolling patients. 2020. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: globenewswire.com/news-release/2020/04/02/2010998/0/en/Sorrento-toprovide-manufacturing-support-to-celularity-as-cynk-001-NK-celltrial-forcovid-19-begins-enrolling-patients.html.
78. A Phase I/II Study of Universal Off-the-shelf NKG2D-ACE2 CAR-NK Cells for Therapy of COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324996.
79. Ahmed S.M., Luo L., Namani A., Wang X.J., Tang X. Nrf2 signaling pathway: pivotal roles in inflammation. Biochimica et Biophysica Acta 2017; 1863 (2): 585–597. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.11.005.
80. Kobayashi E.H., Suzuki T., Funayama R., Nagashima T., Hayashi M., Sekine H. et al. Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nat Communicat 2016; 7: 11624. doi: 10.1038/ncomms11624.
Рецензия
Для цитирования:
Ершов А.В., Сурова В.Д., Долгих В.Т., Долгих Т.И. Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции. Антибиотики и Химиотерапия. 2020;65(11-12):27-37. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-27-37
For citation:
Ershov A.V., Surova V.D., Dolgikh V.T., Dolgikh T.I. Cytokine Storm in the Novel Coronavirus Infection and Methods of its Correction. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2020;65(11-12):27-37. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-27-37
Просмотров:
2348
Послать статью по эл. почте 