Фармакокинетика имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у здоровых добровольцев

Актуальность. Применение имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (ИПК) в качестве противовирусного средства имеет длительный клинический опыт, однако сведения о зависимости фармакокинетики ИПК от полиморфизма изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) и о вариабельности фармакокинетических показателей у человека в доступной литературе отсутствуют.

Цель: определить основные фармакокинетические показатели ИПК у здоровых добровольцев, оценить вклад полиморфизма изоферментов CYP P450 в вариабельность фармакокинетических параметров.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 12 здоровых добровольцев (5 мужчин и 7 женщин) европеоидной расы, которые в ходе двух периодов дозирования, разделённых 7-дневным отмывочным периодом, принимали препарат Ингавирин® в дозе 180 мг (2 капсулы по 90 мг) натощак. Определение концентрации ИПК в образцах плазмы крови и мочи проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Для изучения фармакогенетических особенностей метаболизма ИПК у добровольцев в ходе исследования провели анализ полиморфизма генов CYP методом полимеразной цепной реакции.

Результаты. После перорального приёма ИПК быстро достигал системного кровотока: максимальная концентрация, составлявшая 578,88±145,21 нг/мл, наблюдалась примерно через 2 ч. Фармакокинетические параметры ИПК не отличались высокой внутрииндивидуальной вариабельностью и не зависели от полиморфизма изоферментов CYP1A1, CYP2C9 и CYP2D6. В течение 48 ч после приёма исследуемого препарата с мочой в неизменённом виде выводилось около половины от принятой дозы ИПК, что свидетельствует о значительном вкладе почек в элиминацию ИПК. Единственным нежелательным явлением, зарегистрированным у 1 добровольца, являлось клинически незначимое снижение уровня лейкоцитов, не потребовавшее медицинского вмешательства и разрешившееся без последствий.

Заключение. ИПК характеризуется предсказуемой фармакокинетикой, низкой внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических показателей и благоприятным профилем безопасности.

1. Министерство Здравоохранения. Грипп у взрослых. Клинические рекомендации

2. Zarubaev V.V., Kalinina N. A., Shtro A. A., Belyaevskaya S. V., Slita A. V., Nebolsin V. E, Kiselev O. I. Activity of Ingavirin (6-[2-(1H-Imidazol-4- yl)ethylamino]-5-oxo-hexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. Pharmaceuticals (Basel). 2011; 4 (12): 1518–1534. doi: 10.3390/ph4121518

3. Malík I., Kovac G., Padrtova T., Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS CoV-2). Ceska Slov Farm. 2020; 69 (3): 107–111.

4. Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции: принципы выбора препаратов для лечения (доказательная медицина) и схемы назначения, алгоритмы оказания медицинской помощи больным. Специфическая профилактика гриппа. Методические рекомендации № 64. Москва, 2019. [Electronic resource] // https://mosgorzdrav.ru/. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/ default/download/507.html. (accessed: 10.02.2021).

5. Колобухина Л.В. Малышев Н.А., Меркулова Л.Н., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом. РМЖ. 2008; 16 (22): 1502.

6. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К. Эффективность Ингавирина при лечении гриппа у взрослых. Клиническая инфектология и паразитология. 2013; 4 (07): 45–512.

7. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Григорян С.С. и др. Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых. Cправочник поликлинического врача. 2010; 9: 22–27.

8. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Колосова Н.Г., Яблокова Е.А. Клиническая эффективность и безопасность применения имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у пациентов в возрасте 3–6 лет с гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями по результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65 (6): 166–174. doi: 10.21508/1027– 4065–2020–65–6–166–174

9. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Кондюрина Е.Г. Обоснование выбора противовирусной терапии ОРВИ в педиатрии (мета-анализ клинических исследований эффективности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у детей разных возрастных групп). Вопросы практической педиатрии. 2020; 15 (3): 106–114. doi: 10.20953/1817- 7646-2020-3-106-114

10. Pratt V.M., Del Tredici A. L., Hachad H., Ji Y., Kalman L. V., Scott S. A., Weck K. E. Recommendations for clinical CYP2C19 genotyping allele selection: a report of the association for molecular pathology. J Mol Diagn. 2018; 20 (3): 269–276. doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.01.011