Перспектива сукцинатов в условиях гипоксии при Сovid-19

Цель. Поиск материалов экспериментальных и клинических исследований, отражающих патогенетическую роль возможного использования сукцинатов в коррекции гипоксии при COVID-19. 
Материалы и методы. Проанализировано 79 зарубежных и отечественных литературных источников, касающихся патогенеза COVID-19 и патогенетической роли сукцинатов при гипоксии в условиях COVID-19, окислительного стресса и диафрагмальной дисфункции. Поиск литературы проводился по базам данным Pubmed, ELIBRARY.ru. 

Результаты. Как показал анализ литературы в основе патогенеза COVID-19 лежит гипоксия тканей, запускающая весь каскад патоморфологических событий, приводящих к развитию полиорганной недостаточности. В ряде экспериментальных и клинических исследований (на достаточно большом числе пациентов) отражён положительный эффект коррекции гипоксии тканей с использованием сукцинатов как у взрослых пациентов, так и у детей при различном спектре патологии, сопряжённой с синдромом острой дыхательной недостаточности. 

Заключение. Анализ литературных данных позволяет обосновать перспективу использования препаратов, содержащих сукцинат (реамберин, цитофлавин), в комплексной терапии тяжёлых случаев течения COVID-19.

1. MacIntyre N.R. Tissue hypoxia: implications for the respiratory clinician. Respir Care. 2014 Oct; 59 (10): 1590–1596. doi:10.4187/respcare.03357

2. MacIntyre N.R. Supporting oxygenation in acute respiratory failure. Respir Care. 2013 Jan; 58 (1): 142–150. doi: 10.4187/respcare.02087. PMID: 23271824.

3. Larosa V., Remacle C. Insights into the respiratory chain and oxidative stress. Biosci Rep. 2018 Oct 2;38(5):BSR20171492. doi: 10.1042/BSR20171492. PMID: 30201689; PMCID: PMC6167499

4. Fernie A.R., Carrari F., Sweetlove L.J. Respiratory metabolism: glycolysis, the TCA cycle and mitochondrial electron transport. Curr Opin Plant Biol. 2004 Jun; 7 (3): 254–261. doi: 10.1016/j.pbi.2004.03.007. PMID: 15134745

5. Оковитый С. В., Суханов Д. С., Заплутанов В. А., Смагина А. Н. Антигипоксанты в современной клинической практике. Клин мед. 2012; 90 (9): 63–68.

6. Маевский Е. И., Гришина Е. В., Розенфельд А. С., Зякун А. М., Верещагина В. М., Кондрашова М. Н. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления — возможные механизмы адаптации клеток к кислородной недостаточности. Биофизика. 2000; 45 (3): 509–513

7. Scialo F., Daniele A., Amato F., Pastore L., Matera M.G., Cazzola M., Cas taldo G., Bianco A. The Major Cell Entry Receptor for SARS-CoV-2. Lung. 2020 Dec; 198 (6): 867-877. Epub 2020 Nov 10.

8. Vassiliou A.G., Kotanidou A., Dimopoulou I., Orfanos S.E. Endothelial Damage in Acute Respiratory Distress Syndrome. Int J Mol Sci. 2020 Nov; 21 (22): 8793. Published online 2020 Nov 20. doi: 10.3390/ijms21228793

9. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M., Colombo S., Landoni G. Microvas cular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syn- drome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020 Apr 15. [Epub ahead of print] PMID: 32294809].

10. Mokhtari Т., Hassani F., Ghaffari N., Ebrahimi B., Yarahmadi A., Hassanzadeh G. COVID-19 and multiorgan failure: A narrative review on potential mechanisms. J Mol Histol. 2020; 51 (6): 613–628. doi: 10.1007/s10735-020-09915-3

11. Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.:РАН, 2019; 215.

12. Scholz R., Thurman R.G., Williamson J.R., Chance B., Bücher T. Flavin and pyridine nucleotide oxidation-reduction changes in perfused rat liver. I. Anoxia and subcellular localization of fluorescent flavoproteins. J Biol Chem. 1969 May 10; 244 (9): 2317–2324.

13. Taegtmeyer H. Metabolic responses to cardiac hypoxia. Increased pro duction of succinate by rabbit papillary muscles. Circ Res. 1978 Nov; 43 (5): 808–815. doi: 10.1161/01.res.43.5.808

14. Zhang J., Wang Y.T., Miller J.H., Day M.M., Munger J.C., Brookes P.S. Accumulation of succinate in cardiac ischemia primarily occurs via canonical krebs cycle activity. Cell Rep. 2018 May 29; 23 (9): 2617–2628. doi: 10.1016/j.celrep.2018.04.104

15. Chinopoulos Ch. Succinate in ischemia: Where does it come from? Int J Biochem Cell Biol. 2019 Oct; 115: 105580. doi: 10.1016/j.biocel. 2019.105580

16. Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E., Aksentijevic D. et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature. 2014 Nov 20; 515 (7527): 431–435.

17. Lodge K.M., Cowburn A.S., Li W., Condliffe A.M. The Impact of hypoxia on neutrophil degranulation and consequences for the host. Int J Mol Sci. 2020 Feb 11; 21 (4): 1183. doi: 10.3390/ijms21041183

18. Delgado-Roche L., Mesta F. Oxidative stress as key player in severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) Infection. Arch Med Res. 2020; 51: 384–387. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.04.019

19. Cecchini R., Cecchini A.L. SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression. Med. Hypotheses. 2020; 143: 110102. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110102

20. Fernandes I. G., de Brito C. A., Dos Reis V., Sato M. N., Pereira N. Z. SARS CoV-2 and other respiratory viruses: what does oxidative stress have to do with It? Oxid Med Cell Long. 2020, 8844280. doi: 10.1155/2020/8844280

21. Badawy A.A. Immunotherapy of COVID-19 with poly (ADP-ribose) poly merase inhibitors: starting with nicotinamide. Biosci Rep. 2020; 40 (10): BSR20202856. doi:10.1042/BSR20202856

22. Badawy A.A. Immunotherapy of COVID-19 with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: starting with nicotinamide. Biosci Rep. 2020 Oct 30; 40 (10): BSR20202856. doi: 10.1042/BSR20202856. PMID: 33063092; PMCID: PMC7601349

23. Beltrán-García J., Osca-Verdegal R., Pallardó F.V., Ferreres J., Rodríguez M., Mulet S., Sanchis-Gomar F., Carbonell N., García-Giménez J.L. Oxidative Stress and Inflammation in COVID-19-Associated Sepsis: The Potential Role of Anti-Oxidant Therapy in Avoiding Disease Progression. Antioxidants (Basel). 2020 Sep 29; 9 (10): 936. doi: 10.3390/antiox9100936. PMID: 33003552; PMCID: PMC7599810

24. Nagar H., Piao S., Kim C.-S. Role of mitochondrial oxidative stress in sepsis. Acute Crit Care. 2018; 33: 65–72. doi: 10.4266/acc.2018.00157

25. Li S., Ma F., Yokota T., Garcia G. Jr., Palermo A., Wang Y., Farrell C., Wang Y.C., Wu R., Zhou Z., Pan C., Morselli M., Teitell M.A., Ryazantsev S., Fish bein G.A., Ten Hoeve J., Arboleda V.A., Bloom J., Dillon B.J., Pellegrini M., Lusis A.J., Graeber T.G., Arumugaswami V., Deb A. Metabolic reprogramming and epigenetic changes of vital organs in SARS-CoV-2 induced systemic toxicity. JCI Insight. 2020 Dec 7: 145027. doi: 10.1172/jci.insight.145027. Epub ahead of print. PMID: 33284134

26. Dikalov S.I., Nazarewicz R.R. Angiotensin II-Induced Production of mitochondrial reactive oxygen species: potential mechanisms and relevance for cardiovascular disease. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19: 1085–1094. doi: 10.1089/ars.2012.4604

27. Zablocki D., Sadoshima J. Angiotensin II and Oxidative Stress in the Failing Heart. Antioxid Redox Signal. 2013; 19: 1095–1109. doi: 10.1089/ars.2012.4588

28. Abouhashem A. S., Singh K., Azzazy H. M. E., Sen C. K. Is low alveolar type II cell SOD3in the lungs of elderly linked to the observed severity of COVID-19? Antioxid Redox Signal. 2020; 33 (2): 59–65. doi: 10.1089/ars.2020.8111

29. Wong H.S., Dighe P.A., Mezera V., Monternier P.A., Brand M.D. Production of superoxide and hydrogen peroxide from specific mitochondrial sites under different bioenergetic conditions. J Biol Chem. 2017 Oct 13; 292 (41): 16804–16809. doi: 10.1074/jbc.R117.789271

30. Zhang X., Zink F., Hezel F., Vogt J., Wachter U., Wepler M., Loconte M., Kranz C., Hellmann A., Mizaikoff B., Radermacher P., Hartmann C. Metabolic substrate utilization in stress-induced immune cells. Intensive Care Med Exp. 2020 Dec 18; 8 (Suppl 1): 28. doi: 10.1186/s40635-020- 00316-0. PMID: 33336295; PMCID: PMC7746792

31. Schönrich G., Raftery M.J., Samstag Y. Devilishly radical NETwork in COVID-19: Oxidative stress, neutrophil extracellular traps (NETs), and T cell suppression. Adv Biol Regul. 2020 Aug; 77: 100741. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100741. Epub 2020 Jul 4.

32. Beltrán-García J., Osca-Verdegal R., Pallardó F. V., Ferreres J., Rodríguez M., Mulet S., Sanchis-Gomar F., Carbonell N., García-Giménez J. L. Oxidative stress and inflammation in covid-19-associated sepsis: the potential role of anti-oxidant therapy in avoiding disease progression. Antioxidants (Basel). 2020; 9 (10), 936. doi: 10.3390/antiox9100936

33. Bradshaw P.C., Seeds W.A., Miller A.C., Mahajan V.R., Curtis W.M. COVID-19: proposing a ketone-based metabolic therapy as a treatment to blunt the cytokine storm. Oxid Med Cell Longev. 2020 Sep 9; 2020: 6401341. doi: 10.1155/2020/6401341

34. Naik E., Dixit V. M. Mitochondrial reactive oxygen species drive pro inflammatory cytokine production. The Journal of Experimental Medicine. 2011; 208 (3): 417–420. doi: 10.1084/jem.20110367

35. Mittal M., Siddiqui M.R., Tran K., Reddy S.P., Malik A.B. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid. Redox Signal. 2014; 20: 1126–1167. doi: 10.1089/ars.2012.5149

36. Supinski G.S., Callahan L.A. Diaphragm weakness in mechanically ventilated critically ill patients. Crit Care. 2013; 17 (3): R120. doi: 10.1186/cc12792

37. Demoule A., Jung B., Prodanovic H. Diaphragm dysfunction on admission to the intensive care unit. Prevalence, risk factors, and prognostic im pact-a prospective study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188 (2): 213–219.

38. Dres M., Dube B.P., Mayaux J. Coexistence and impact of limb muscle and diaphragm weakness at time of liberation from mechanical ventilation in medical intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195 (3): 57–66. doi: 10.1164/rccm.201602-0367OC.

39. Supinski G.S., Morris P.E., Dhar S., Callahan L.A. Diaphragm dysfunction in critical illness. Chest. 2018 Apr; 153 (4): 1040–1051. doi: 10.1016/j.chest.2017.08.1157

40. Wang T., Xu Y.Q., Yuan Y.X. et al. Succinate induces skeletal muscle fiber remodeling via SUNCR1 signaling [published correction appears in EMBO Rep. 2020 May 6; 21 (5): e50461. doi: 10.15252/embr.201947892

41. Зрячкин Н.И., Чудакова Т.К. Эффективность реамберина в инфузионной терапии ацетонемического синдрома у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76 (6): 41–44.

42. Пшениснов К.В., Александрович Ю.С. Применение растворов сукцината в комплексной интенсивной терапии диабетического кетоацидоза у детей (случай из практики). Медицинский алфавит. 2014; 2 (9): 32–36.

43. Михайлова Е.В., Данилов А.Н., Чудакова Т.К., Романовская А.В., Дубовицкая Н.А. Острые респираторные вирусные инфекции у детей: клиника, гемореологические нарушения и методы их коррекции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76 (3): 19–22.

44. Михайлова Е.В., Чудакова Т.К. Грипп у детей. Гематологические показатели интоксикации, детоксикационная терапия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 78 (5): 33–36. [Mik hajlova E.V., Chudakova T.K. Gripp u detej. Gematologicheskie pokazateli intoksikatsii, detoksikatsionnaya terapiya. Eksperimental'naya i Klini cheskaya Farmakologiya. 2015; 78 (5): 33–36.

45. Александрович Ю.С., Юрьев О.В., Пшениснов К.В., Красносельский К.Ю. Интраоперационая коррекция нарушений температурного гомеостаза у детей. Эксперим. клин. фармакология. 2012; 75 (5): 39–43. PMID: 22834129

46. Красносельский К.Ю., Александрович Ю.С., Гордеев В.И., Лосев Н.А. О возможности управления интраоперационной терморегуляцией. Анестезиология и реаниматология. 2007; 3: 33–35. PMID:17684988

47. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Филиппов С.И., Глущенко А.В., Малюк А.И., Притыкина Т.В., Пархоменко К.К., Петрова Ю.В. Эффективность и безопасность сбалансированного раствора с антиоксидантной направленностью реамберин в интенсивной терапии перитонита и острой кишечной непроходимости. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012; (2): 64–69.

48. Сурина-Марышева Е.Ф., Кривохижина Л.В., Кантюков С.А., Сергиенко В.И., Ермолаева Е.Н., Смирнов Д.М. Влияние церулоплазмина на количество и резистентность эритроцитов при физической нагрузке. Бюл эксперим биол. 2009; 148: 8: 151–153.

49. Protti A., Carré J., Frost M.T., Taylor V., Stidwill R., Rudiger A., Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med. 2007 Sep; 35 (9): 2150–2155. doi: 10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4d. PMID: 17855829

50. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей; Министерство здравоохранения и соц. раз вития Рос. Федерации, ГУ Ин-т токсикологии, С.-Петерб. гос. мед. акад. последиплом. образования. СПб.: 2005.

51. Needham D.M. A quantitative study of succinic acid in muscle. Glutamic and aspartic acids as precursors. Biochem J. 1930; 24 (1): 208–227.

52. Needham D.M. A quantitative study of succinic acid in muscle. II: The metabolic relationships of succinic, malic and fumaric acids. Biochem J. 1927; 21 (3): 739–750. doi: 10.1042/bj0210739

53. Reddy A., Bozi L.H.M., Yaghi O.K., Mills E.L., Xiao H., Nicholson H.E., Paschini M., Paulo J.A., Garrity R., Laznik-Bogoslavski D., Ferreira J.C.B., Carl C.S., Sjøberg K.A., Wojtaszewski J.F.P., Jeppesen J.F., Kiens, B. Gygi S.P., Richter E.A., Mathis D., Chouchani E.T. pH-gated succinate secretion regulates muscle remodeling in response to exercise. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.039

54. Starling S. Succinate regulates muscle exercise adaptations. Nat Rev Endocrinol. 2020 Dec; 16 (12): 678–679. doi: 10.1038/s41574-020-00429-2