Антимутантная эффективность комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином: исследования в динамических системах in vitro с Pseudomonas aeruginosa

Актуальность. Тенденции снижения чувствительности возбудителей инфекционных заболеваний к старым антибиотикам на фоне замедления темпов создания новых диктуют необходимость разработки эффективных средств борьбы с антибиотикорезистентностью бактерий.

Цель. Оценка применимости фармакокинетически обоснованного подхода к прогнозированию антимутантной эффективности комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Материал и методы. В работе использовали коллекционный штамм P.aeruginosa. Оценку значений МПК_М (минимальной концентрации, подавляющей рост резистентных мутантов) каждого из антибиотиков при их применении в комбинации проводили при соотношении концентраций препаратов, равном отношению моделируемых значений суточной площади под фармакокинетической кривой в динамической системе in vitro. Моделировали 5-дневные режимы применения клинических доз дорипенема и левофлоксацина по отдельности и в комбинации. Биопробы, отобранные в течение экспериментов, высевали на агаризованные среды с антибиотиками в концентрации, равной 2МПК.

Результаты. Значения МПК_М дорипенема и левофлоксацина в присутствии друг друга снижались в 4 раза по сравнению с таковыми, определяемыми по отдельности. При монотерапии обоими препаратами популяция псевдомонад была обогащена резистентными мутантами, их концентрация к концу наблюдения не снижалась или даже возрастала. Применение комбинации дорипенем/левофлоксацин позволило полностью предотвратить развитие резистентности у P.aeruginosa к обоим препаратам. Наблюдаемый антимутантный эффект комбинации антибиотиков согласовывался с более высокими (по сравнению монотерапией) значениями времени, в течение которого концентрация антибиотика превышала уровень МПК_М (Т>МПК_М).

Заключение. Антимутантная эффективность комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином проявлялась на фоне снижения значений МПК_М антибиотиков в присутствии друг друга и, следовательно, увеличения значений Т>МПК_М. Полученные результаты подтверждают применимость фармакокинетически обоснованного подхода к оценке значений МПК_М дорипенема и левофлоксацина при их применении в комбинации для прогнозирования антимутантной эффективности комбинированной терапии в отношении P.aeruginosa.

1. World Health Organization (WHO). Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/.

2. Алиева К.Н., Голикова М.В., Портной Ю.А., Фирсов А.А. Комбинированная терапия как путь к предотвращению антибиотикорезистентности бактерий: линезолид–даптомицин против Staphylococcus aureus. Антибиотики и химиотер. 2019; 64 (9–10): 8–13. doi: 10.24411/0235-2990-2019-10050.

3. Golikova M.V., Strukova E.N., Portnoy Y.A., Dovzhenko S.A., Kobrin M.B. Zinner S.H. et al. Pharmacokinetically-based prediction of the effects of antibiotic combinations on resistant Staphylococcus aureus mutants: in vitro model studies with linezolid and rifampicin. J Chemother. 2017; 29 (4): 267–273. doi: 10.1080/1120009X.2016.1245174.

4. Golikova M.V., Strukova E.N., Portnoy Y.A., Dovzhenko S.A., Kobrin M.B., Zinner S. H. et al. A novel parameter to predict the effects of antibiotic combinations on the development of Staphylococcus aureus resistance: in vitro model studies at subtherapeutic daptomycin and rifampicin exposures. J Chemother. 2019; 31 (6): 320–328. doi: 10.1080/1120009X.2019.1640924.

5. Zinner S.H., Golikova M.V., Strukova E.N., Portnoy Y.A., Firsov A.A. Predicting antibiotic combination effects on the selection of resistant Staphylococcus aureus: in vitro model studies with linezolid and gentamicin. Int J Antimicrob Agents. 2018; 52 (6): 854–860. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.09.005.

6. Pachori P., Gothalwal R., Gandhi P. Emergence of antibiotic resistance Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit; a critical review. Genes Dis. 2019; 6 (2): 109–119. doi: 10.1016/j.gendis.2019.04.001.

7. Rossolini G.M., Mantengoli E. Treatment and control of severe infections caused by multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect. 2005; 11 (Suppl 4): 17–32. doi: 10.1111/j.1469-0691.2005.01161.x.

8. Bretonnière C., Jacqueline C., Caillon J., Guitton C., Le Mabecque V., Miégeville A.F. et al. Efficacy of doripenem in the treatment of Pseudomonas aeruginosa experimental pneumonia versus imipenem and meropenem. J Antimicrob Chemother. 2010; 65 (11): 2423–2427. doi: 10.1093/jac/dkq334.

9. Hsaiky L., Murray K.P., Kokoska L., Desai N., Cha R. Standard versus prolonged doripenem infusion for treatment of gram-negative infections. Ann Pharmacother. 2013; 47 (7–8): 999–1006. doi: 10.1345/aph.1S032.

10. Castanheira M., Jones R.N., Livermore D.M. Antimicrobial activities of doripenem and other carbapenems against Pseudomonas aeruginosa, other nonfermentative bacilli, and Aeromonas spp. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009; 63 (4): 426–433. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2009.01.026.

11. Sahm D. In vitro activity of doripenem. Clinical Infectious Diseases. 2009; 49 (S1): S11–S16, https://doi.org/10.1086/599811.

12. Grillon A., Schramm F., Kleinberg M., Jehl F. Comparative activity of ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin against Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Stenotrophomonas maltophilia assessed by minimum inhibitory concentrations and time-kill studies. PLoS One. 2016; 11: e0156690. doi: 10.1371/journal.pone.0156690.

13. Mushtaq S., Ge Y., Livermore D.M. Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (8): 3086–3092. doi: 10.1128/AAC.48.8.3086-3092.2004. Erratum in: Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54 (7): 3078.

14. Odenholt I., Löwdin E., Cars O. Bactericidal effects of levofloxacin in comparison with those of ciprofloxacin and sparfloxacin. Clin Microbiol Infect. 1998; 4: 264–270. doi: 10.1111/j.1469-0691.1998.tb00054.x.

15. Gasink L.B., Fishman N.O., Weiner M.G., Nachamkin I., Bilker W.B., Lautenbach E. Fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa: assessment of risk factors and clinical impact. Am J Med. 2006; 119: 526.e19-25. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.11.029.

16. Kaye K.S., Kanafani Z.A., Dodds A.E., Engemann J.J., Weber S.G., Carmeli Y. Differential effects of levofloxacin and ciprofloxacin on the risk for isolation of quinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50 (6): 2192–2196. doi: 10.1128/AAC.00060-06.

17. Lee Y.J., Liu H.Y., Lin Y.C., Sun K.L., Chun C.L., Hsueh P.R. Fluoroquinolone resistance of Pseudomonas aeruginosa isolates causing nosocomial infection is correlated with levofloxacin but not ciprofloxacin use. Int J Antimicrob Agents. 2010; 35 (3): 261–264. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.11.007.

18. Luyt C.E., Aubry A., Lu Q., Micaelo M., Bréchot N., Brossier F. et al. Imipenem, meropenem, or doripenem to treat patients with Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (3): 1372–1380. doi: 10.1128/AAC.02109-13.

19. Oda K., Kamohara H., Katanoda T., Hashiguchi Y., Iwamura K., Nosaka K. et al. Continuous high-dose infusion of doripenem in a pneumonia patient infected by carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: a case report. J Pharm Health Care Sci. 2019; 5: 15. doi: 10.1186/s40780-019-0144-4.

20. Clinical and Laboratory Standards Institute M07-A10. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard – tenth edition CLSI, Wayne, PA, USA (2015).

21. Cirillo I., Vaccaro N., Turner K., Solanki B., Natarajan J., Redman R. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of doripenem after 0.5-, 1-, and 4-hour infusions in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2009; 49 (7): 798-806. doi: 10.1177/0091270009337012.

22. Chien S.C., Wong F.A., Fowler C.L., Callery-D'Amico S.V., Williams R.R., Nayak R. et al. Double-blind evaluation of the safety and pharmacokinetics of multiple oral once-daily 750-milligram and 1-gram doses of levofloxacin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42 (4): 885–888. doi: 10.1128/AAC.42.4.885.

23. Fish D.N., Chow A.T. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin-Pharmacokinet. 1997; 32 (2): 101–119. doi: 10.2165/00003088-199732020-00002.

24. Blaser J., Stone B.B., Zinner S.H. Two compartment kinetic model with multiple artificial capillary units. J Antimicrob Chemother. 1985; 15 (Suppl A): 131–137.

25. Blaser J. In-vitro model for simultaneous simulation of the serum kinetics of two drugs with different half-lives. J Antimicrob Chemother. 1985; 15 (Suppl A): 125–130. doi: 10.1093/jac/15.suppl_a.125.