Дезоксирибонуклеиновая кислота про- и эукариот в профилактике и терапии инфекционных болезней

В обзоре представлены материалы последних лет, посвящённые анализу современных представлений о возможных аспектах использования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и олигодезоксинуклеотиды (природных и синтетических) из про- и эукариот для профилактики и лечения инфекционных болезней. Авторы акцентируют внимание на бактериальной ДНК с высоким содержанием CpG-мотивов, а также на неметилированные CpG-олигодезоксинуклеотиды (CpG-ODN), стимулирующие систему врождённого и адаптивного иммунитета. В связи с отсутствием выраженной токсичности и хорошей переносимостью макроорганизмом эти соединения представляют большой интерес для медицинского применения, в частности в качестве адъювантов. В то же время авторы отмечают необходимость разработки эффективных систем доставки CpG-ODN в ткани и клетки-мишени. В отношении CpG-мотивов ДНК эукариот рассматривается возможность их использования в качестве основы эффективных адъювантов, иммуномодуляторов, противовирусных и противобактериальных соединений.

дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), адъюванты, инфекционные болезни, врождённый и приобретённый иммунитет

1. Медуницын Н.В. Вакцинология. 3-е издание переработанное и дополненное. М.: Триада-Х, 2010. - 512 с.

2. Семакова А.П., Микшис Н.И. Адъювантные технологии в создании современных вакцин. Проблемы особо опасных инфекций. - 2016. - С 2. - С. 28-35.

3. Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуногены и вакцины нового поколения. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. - 608 с.

4. Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Бондарев В.П., Волкова Р.А., Лонская Н.И., Лебединская Е.В. и соавт. Вакцины с адъювантами. Доклинические исследования. Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. - 2015. - № 1. - С. 15-20.

5. Lee S., Nguyen M.T. Recent advances of vaccine adjuvants for infectious diseases. Immune Network 2015; 15: 51-57. DOI: 10.4110/in.2015.15.2.51

6. Dubensky T.W. Jr, ReedS.G. Adjuvants for cancer vaccines. Seminars in Immunology 2010; 22: 3: 155-161. DOI: 10.1016/j.smim.2010.04.007

7. Sivakumar S.M., Safhi M.M., Kannadasan М., Sukumaran N. Vaccine adjuvants - current status and prospects on controlled release adjuvanci-ty. Saudi Pharmaceutical Journal 2011; 19: 4: 1197-206. DOI: 10.1016/j.jsps.2011.06.003

8. Reed S.G., Orr M.T., Fox C.B. Key roles of adjuvants in modern vaccines. Nature Medicine 2013; 19: 12: 1597-1608. DOI: 10.1038/nm.3409

9. Boyle J., Eastman D., Millar C., Camuglia S., Cox J., Pearse M. et al. The utility of ISCOMATRIX adjuvant for dose reduction of antigen for vaccines requiring antibody responses. Vaccine 2007; 25: 2541-2544. DOI: 10.1016/j.vaccine.2006.12.018

10. Ghimire T.R. The mechanisms of action of vaccines containing aluminum adjuvants: an in vitro vs in vivo paradigm. Sprinfer Plus 2015; 4: 1: 1-18. DOI: 10.1186/s40064-015-0972-0

11. Shaw C., Petrik M. Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration. J Inorg Biochem 2009; 103: 11: 1555-1562. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2009.05.019

12. Атауллаханов Р.И., Хаитов P.M. Адъюванты в составе вакцин. Иммунология. - 2011. - № 1. - С. 37-45.

13. Исаенко Е.Ю., Бабич Е.М., Елисеева И.В., Ждамарова Л.А., Белозерский В.И., Колпак С.А. Адъюванты в современной вакцинологии. Annals of Mechnikov Institute. - 2013. С 4. - С. 5-21.

14. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Лекарственные средства, модулирующие активность TLR. Здоровье ребенка. - 2014. - Т. 6. - № 57. - С. 131-136.

15. Egli A., Santer D., Barakat K., Zand M., Levin A., Vollmer M. et al. Vaccine adjuvants - understanding molecular mechanisms to improve vaccines. Swiss Medical Weekly2014; 144: 13940. DOI: 10.4414/smw.2014.13940

16. Krieg A.M. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. Annual Review of Immunology 2002; 20: 709-760. DOI: 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064842.

17. Jahrsdofer B., Weiner G. CpG oligodeoxynucleotides as immunotherapy in cancer. Update on Cancer Therapeutics 2006; 3: 1: 27-32. DOI: 10.1016/j.uct.2007.11.003

18. Bode C., Zhao G., Steinhagen F., Kinjo T., Klinman D.M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert Review of Vaccines 2011; 10: 499-511. DOI: 10.1586/erv.10.174

19. Iho S., Maeyama J.-I., Suzuki F. CpG oligodeoxynucleotides as mucosal adjuvants. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015; 11: 3: 755-760. DOI: 10.1080/21645515.2014.1004033

20. Серебряная Н.Б., Новик А.А. ДНК как иммуностимулятор (обзор литературы). Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3. - № 1. - С. 27-34.

21. Серебряная H.Б., Калинина H.М. Иммуномодулирующая активность и эффективность использования в терапии воспалительных заболеваний препаратов нативной ДНК: дерината и ферровира. Успехи современного естествознания. - 2006. - № 4. - С. 92-92

22. Федянина Л.Н. Иммуномодулирующая активность низкомолекулярной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из молок лососевых рыб. Дисс. ... докт. мед. наук. Владивосток. - 2007. - 269 с

23. Беседнова H.H., Эпштейн Л.М. Природный модификатор функций врождённого иммунитета. ДНК из молок дальневосточных лососей. Владивосток: Медицина ДВ. - 2010; 191.

24. Русинова Т. В. Роль Toll-подобных рецепторов 9 типа (TLR9) в реализации иммунотропных эффектов натриевой соли ДНК эукариот в системе in vitro. Дисс.. канд. биол. наук. Краснодар; 2016 - 127.

25. Dalpke A., Heeg K. CpG DNA as immune response modifier. International Journal of Medical Microbiology 2004; 294: 5: 345-354. DOI: 10.1016/j.ijmm.2004.07.005

26. Amemiya K., Meyers J., Rogers T., Fast R., Bassett A., Worsham P. et al. CpG oligodeoxynucleotides augment the murine immune response to the Yersinia pestis FF1-V vaccine in bubonic and pneumonic models of plague. Vaccine 2009; 27: 16: 2220-2229. DOI: 10.1016/j.vac-cine.2009.02.016

27. Samulowitz U., Weber M., Weeratna R. Uhlmann E., Noll B., Krieg A.M. et al. A novel class of immune-stimulatory CpG oligodeoxynucleotides unifies high potency in type I interferon induction with preferred structural properties. Oligonucleotides 2010; 20: 93-101. DOI: 10.1089/oli.2009.0210

28. Vollmer J., Krieg A.M. Immunotherapeutic applications of oligodeoxynucleotide TLR9 agonists. Advanced Drug Delivery Reviews 2009; 61: 195-204. DOI: 10.1016/j.addr.2008.12.008

29. Yamamoto S., Yamamoto T., Shimada S., Kuramoto E., Yano O., Kataoka T. et al. DNA from bacteria, but not from vertebrates, induces interferons, activates natural killer cells and inhibits tumor growth. Microbiology and Immunology 1992; 36: 983-97. DOI: 10.1111/j.1348-0421.1992.tb02102.x

30. Олишевский С.В., Козак В.В., Яшин Ю.В., Рыбаалко С.Л., Шляховенко Л.А. Иммуностимулирующая СpG ДНК: перспективы клинического применения в онкологии. Онкология. - 2006. - Т. 8. - № 2. - С. 209-2017.

31. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on toll-like receptors. Nature Immunology 2010; 11: 373-384. DOI: 10.1038/ni.1863

32. Kumar H., Kawai T., Akira S. Pathogen recognition in the innate immune response. Biochemical Journal 2009; 420: 1: 1-16. DOI: 10.1042/BJ20090272

33. Ohto U., Shibata T., Tanji H., Ishida H., Krayukhina E., Uchiyama S. et al. Structural basis of CpG and inhibitory DNa recognition by Toll-like receptor 9. Nature 2015; 520: 7549: 702-705. DOI: 10.1038/nature14138

34. Ewald S.E., Lee B.L., Lau L., Wickliffe K.E., Shi G.P., Chapman H.A. et al. The ectodomain of Toll-like receptor 9 is cleaved to generate a functional receptor. Nature 2008; 456: 658-662. DOI: 10.1038/nature07405

35. Scheiermann J., Klinman D.M. Clinical evaluation of CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases and cancer. Vaccine 2014; 32: 48: 6377-6389. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.06.065

36. Jakob T., Walker P.S., Krieg A.M., Udey M.C., Vogel J.C. Activation of cutaneous dendritic cells by CpG-cjntaining oligodeoxynucleotides of Th1 responses by immunostimulatory DNA. Journal of Immunology 1998; 161: 3042-3049.

37. Klinman D., Shirota H., Tross D., Sato T., Klaschik S. Synthetic oligonucleotides as modulators of inflammation. Journal of Leucocyte Biology 2008; 84: 958-964. DOI: 10.1189/jlb.1107775

38. Klinman D.M., Sato T., Shimosato T. Use of nanoparticles to deliver immunomodulatory oligonucleotides. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2017; 46: 158-196. DOI: 10.1002/wnan.1382.

39. Серебряная Н.Б. Нуклеотиды как регуляторы иммунного ответа. Иммунология. - 2010. - Т. 31. - № 5. - С. 273-281.

40. Филатов О.Ю., Кашаева О.В., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. Морфофизиологические принципы иммунологического действия ДНК эукариот. Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7. - № 16 (4). - С. 385-390.

41. Потапова В.В. Иммуномодулирующие и радиозащитные свойства ДНК из молок лососевых рыб. Дисс. ... канд. мед наук. Владивосток; 2008. - 158 с

42. Шутикова А.Л. Иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства биологически активных веществ из морских гидробионтов и их использование в гериартрической практике. Дисс. .канд. мед наук. Владивосток; 2009; 137

43. Половинкина В.С., Марков Е.Ю. Структура и иммуноадъювантные свойства CPG-ДНК. Медицинская иммунология 2010; 12: 6: 469476. DOI: 10.15789/1563-0625-2010-6-469-476

44. Looker K.J., Magaret A.S., Turner K.M., Vickerman P., Gottlieb S.L., Newman L.M. Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in 2012. PLOS ONE 2012; 10: 5: e0128615. DOI: 10.1371/journal.pone.0114989

45. Исаков В.А., Исаков Д.В. Патогенез и лечение социально значимых вирусных урогенитальных инфекций (герпеса и папилломавирусной инфекции). Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23. - № 1. - С. 7-13

46. Sajic D., Patric A.J., Rosenthal K.L. Mucosal delivery of CpG oligodeoxynucleotides expands functional dendritic cells and macrophages in the vagina. Immunology 2005; 114: 2: 213-224. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2004.02081.x

47. Ashkar A.A., Bauer S., Mitchell V.J., Vieira J., Rosenthal K.L. Local delivery CpG oligodeoxynucleotides induces rapid changes in the genital mucosa and inhibits replication, but not entry, of Herpes simplex virus type 2. Journal of Virology 2003; 77: 16: 8948-8956. DOI: 10.1128/JVI.77.16.8948-8956.2003

48. Harandi A.M., Eriksson K., Holmgren J. A protective role of locally administered immunostimulatory CpG oligodeoxynucleotide in a mouse model of genital herpes infection. Journal of Virology 2003; 77: 2: 953-962. DOI: 10.1128/JVI.77.2.953-962.2003

49. De Stasio P.R., Taylor M.V. Specific effect of interferon on the herpes simplex virus type 1 transactivation event. Journal of Virology 1990; 64: 6: 2588-2593.

50. Rothlein R., Dustin M.L., Martin S.D., Springer T.A. A human intercellular adhesion molecule (ICAM-1) distinct from LFA-1. Journal of Immunology 1986; 137: 4: 1270-1274.

51. Каплина Э.Н., Чернова В.H. Применение дерината в хирургии. Тверь: Триада; 2008. - 64 с.

52. Громов Р.И. Иммуномодуляторы и активаторы репарации в хирургии. Поликлиника. - 2009. - № 3. - С. 7-10.

53. Красноруцкая О.Н., Филин Ф.Ф., Бугримов Д.Ю. Динамика патоморфологических критериев репаративного действия ДНК эукариот в педиатрической практике. Научный альманах. - 2016. - Т.2. - № 3. - С. 16: 94-97

54. Сморчков A.A., Князькин И.В., Зезюлин П.М. Проблема семейного герпеса. Терапия препаратом ферровир. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009. - № 5. - С. 53-55

55. Чернова Н.И., Перламутров Ю.Н. Опыт применения противовирусных препаратов с прямым и опосредованным действием в терапии пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом. TERRA MEDICA: Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал 2015. - Т. 1. - № 2. - С. 54-59

56. Минаев H.H., Бугримов Д.Ю., Климович АА. Влияние иммуномодулирующей терапии на удлинение периода ремиссии у пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом. Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - № 4. - С. 65-74. DOI: 10.17116/rosakush201515465-74.

57. Бехало В.А., Сысолятина Е.В., Нагурская Е.В. Инновационные технологии в развитии мукозных вакцин. Механизмы иммунной защиты против Herpes simplex virus и Chlamydia trachomatis. Вестник РАЕН. - 2010. - № 4. - С. 75-80.

58. Gallichan W.S., Woolstencroft R.N., Guarasci T., Mc Cluskie M.J., Davis H.L., Rosenthal K.L. Intranasal Immunization with CpG Oligodeoxynucleotides as an Adjuvant Dramatically Increases IgA and Protection Against Herpes Simplex Virus-2 in the Genital Tract. J Immunology 2001; 166: 5: 3451-3457 DOI: 10.4049/jimmunol.166.5.3451

59. Holmberg S.D., Stewart J.A., Gerber A. R., Byers R.H., Lee F.K., O’Malley P.M. et al. Prior herpes simplex virus type 2 infection as a risk factor for HIV infection. J American Med Association 1988; 2597: 1048-1050. DOI: 10.1001/jama.1988.03720070048033

60. Hook E.W., Cannon R.O., Nahmias A.J., Lee F.F., Campbell C.H. Jr., Glasser D. et al. Herpes simplex virus infection as a risk factor for human immunodeficiency virus infection in heterosexuals. Journal of Infectious Diseases1992; 165: 251-255.

61. Nesburn A.B., Bettahi I., Zhang X. Zhu X., Chamberlain W., Afifi R.E. et al. Topical/mucosal delivery of sub-unit vaccines that stimulate the ocular mucosal immune system. The Ocular Surface 2006; 4: 4: 178-187. DOI: 10.1016/S1542-0124(12)70164-7

62. Tengvall S., Josefsson A., Holmgren J., Harandi A.M. CpG oligodeoxynu-cleotide augments HSV-2 glycoprotein D DNA vaccine efficacy to generate T helper 1 response and subsequent protection against primary genital herpes infection in mice. Journal of Reproductive Immunology 2005; 68: 1: 2: 53-69. OI: 10.1016/j.jri.2005.06.010

63. Hensel M.T., Marshall J.D., Dorwart M.R., Heeke D.S., Rao E.,Tummala P. et al. Prophylactic herpes simplex virus 2 (HSV-2) vaccines ad].dfyntl with stable emulsion and Toll-like receptor 9 agonist induce a robust HSV-2 specific cell-mediated immune response, protect against symptomatic disease, and reduce the latent viral reservoir. J Virology 2017; 91: 9: e2257-16. DOI: 10.1128/JVI.02257-16

64. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень. Гепатит В. Апрель 2017.

65. Scheiermann J., Klinman D.M. Clinical evaluation of CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases and cancer. Vaccine 2014; 32: 48: 6377-6389. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.06.065

66. Lee N.M. Hepatitis B virus infection. New England Journal of Medicine 1997; 337: 24: 1733-1745. DOI: 10.1056/NEJM199712113372406

67. Cooper C., Mackie D. Hepatitis B surface antigen-1018 ISS adjuvant-containing vaccine: a review of HEPLISAVTM safety and efficacy. Expert Review of Vaccines Vaccines 2011; 10: 4: 417-427. DOI: 10.1586/erv.10.162

68. Toussi D.N., Massari P. Immune adjuvant effect of molecularly-defined Toll-like receptor ligands. Vaccines (Basel). 2014; 2 (2): 323-353. DOI: 10.3390/vaccines2020323

69. Klinman D.M., Tross D., Klaschik S., Shirota H., Sato T. Therapeutic applications and mechanisms underlying the activity of immunosuppressive oligonucleotides. Annals of the New York Academy of Sciences 2009; 1175: 80-88. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2009.04970.x

70. Overstreet M.G., Freyberger H., Cockburn I.A., Chen Y.C., Tse S.W., Zavala F. CpG-enhanced CD8+ T-cell responses to peptide immunization are severely inhibited by B cells. European Journal of Immunology 2010; 40: 124-133. DOI: 10.1002/eji.200939493

71. Muraoka D., Kato T., Wang L., Maeda Y., Noguchi T., Harada N. et al. Peptide vaccine induces enhanced tumor growth associated with apop-tosis induction in CD8+ T cells. Journal of Immunology 2010; 185: 6: 3768-3776. DOI: 10.4049/jimmunol.0903649

72. Halperin S.A., Van Nest G., Smith B., Abtahi S., Whiley H., Eiden J.J. A phase I study of the safety and immunogenicity of recombinant hepatitis B surface antigen co-administered with an immunostimulatory phos-phorothioate oligonucleotide adjuvant. Vaccine. 2003; 21: 2461-2167. DOI: 10.1016/S0264-410X(03)00045-8

73. Halperin S.A., McNeil S., Langley J.M., Smith B., MacKinnon-Cameronal D., McCall-Sani R. et al. Safety and immunogenicity of different two-dose regiments of an investigational hepatitis B vaccine (hepatitis B surface antigen co-administered with an immunostimulatory phospho-rothioate oligodeoxy ribonucleotide) in healthy young adults. Vaccine 2012; 30: 3 6: 5445-5448. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.05.074

74. Janssen R.S., Mangoo-Karim R., Pergola P.E., Girndt M., Namini H., Rahman S. et al. Immunogenicity and safety of an investigational hepatitis B vaccine with a toll-like receptor 9 agonist adjuvant (HBsAg-1018) compared with a licensed hepatitis B vaccine in patients with chronic kidney disease. Vaccine 2013; 31: 46: 5306-5313. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.05.067

75. Madan-Lata R., Pradhan P., Rou K. Combinatorial delivery of dual and triple TLR agonist via polymeric pathogen-like particles synergistically enhances innate and adaptive immune responses. Scientific Reports 2017; 7: 2530. DOI: 10.1038/s41598-017-02804-y

76. Seeff L.B., Curto T.M., Szabo G., Everson G.T., Bonkovsky H.L., Dienstag J.L. et al. Herbal product use by persons enrolled in the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis (HALT-C) Trial. Hepatology 2008; 47: 2: 605-612. DOI: 10.1002/hep.22044

77. Mauri J.M., Valles M. Effects of recombinant interleukin-2 and revacci nation for hepatitis B in previously vaccinated, non-responder, chronic uraemic patients Collaborative Group of Girona. Nephrology Dialysis Transplantation 1997; 12: 4: 729-732.

78. Zhang X., He P., Hu Z., Wang X., Liang Z. Enhanced specific immune responses by OpG DNA in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen and HB vaccine. Virology Journal 2011; 8: 78-84. DOI: 10.1186/1743-422X-8-78

79. Qin W., Jiang J., Chen Q., Yang N., Wang Y., Wei X. et al. CpG ODN enhances immunization effects of hepatitis B vaccine in aged mice. Cellular & Molecular Immunology 2004; 1: 2: 148-152.

80. Wang Y., Wang Y., Kang N., Liu Y., Shan W., Bi S. et al. Construction and immunological evaluation of CpG-Au@HBc viru-like nanoparticles as a potential vaccine. Nanoscale Research Letters 2016; 11: 338. DOI: 10.1186/s11671-016-1554-y

81. Soema P.C., Compier R., Amorij J.P., Kersten G.F. Current and next generation influenza vaccines: formulation and production strategies European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 94: 251-263.

82. Cooper C.L, Davis H.L, Morris M.L., Efler S.M., Krieg A.M., Li Y. et al. Safety and immunogenicity of CPG 7909 injection as an adjuvant to Fluarix influenza vaccine. Vaccine 2004; 22: 23-24: 3136-3143. DOI: 10.1016/j.vaccine.2004.01.058

83. Mallick A.I., Parvizi P., Read L.R., Nagy E., Behboudi S., Sharif S. Enhancement of immunogenicity of a virosome-based avian influenza vaccine in chickens by incorporating CpG-ODN. Vaccine. 2011; 29: 8: 1657-1665. DOI: 10.1016/j.vaccine.2010.12.046

84. Mallick A.I., Kulkarni R.R., Paul S.M., Parvizi P., Nagy Й., Behboudi S. et al. Vaccination with CpG-adjuvanted avian influenza virosomes promotes antiviral immune responses and reduces virus shedding in chickens. Viral Immunology 2012; 25: 3: 226-231. DOI: 10.1089/vim.2011.0085

85. McCluskie M., Weeratna R.D., Evans D.M., Makinen S., Drane D., Davis H.L. CpG ODN and ISKOMATRIX adjuvant combination inducing strong T-cell IFN responses. BioMed Research International. 2013; Article ID 636847, 11 page. DOI: 10.1155/2013/636847

86. Singh S.M., Alkie T.N., Abdelaziz K.T., Hodgins D.C., Novy A., Nagy Й. et al. Characterization of immune responses to an inactivated avian influenza virus vaccine adjuvanted with nanoparticles containing CpG ODN. Viral Immunology 2016; 29: 5: 269-275. DOI: 10.1089/vim.2015.0144

87. Fu J., Liang J., Kang H., Lin J., Yu Q., Yang Q. Effects of different CpG oligodeoxynucleotides with inactivated avian H5N1 influenza virus on mucosal immunity of chickens. Poultry Science 2013; 92: 11: 2866-2875. DOI: 10.3382/ps.2013-03205

88. Reeman S., Gates A.J., Pulford D.J., Krieg A., Ulaeto D.O. Protection of mice from lethal vaccinia virus infection by vaccinatia virus protein subunits with a CpG adjuvant. Viruses 2017; 9: 378-393. DOI: 10.3390/v9120378

89. Волошина Н.Б. Опыт применения Ферровира в терапии хронического вирусного гепатита С. Мир вирусных гепатитов. - 2009. - № 1. - С. 19-22.

90. Соболевская О.Л. Применение препарата «ферровир» у больных хроническим гепатитом С и хроническим микст-гепатитом В+С. Медицинский альманах. - 2011. -Т. 6. -№ 19. - С. 267-268.

91. Gursel M., Klinman D.M. Chapter 62 - Use of CpG oligonucleotides as mucosal adjuvants. In: Mestecky J., Strober W., Russell M.W., Cheroutre H., Lambrecht B.N., Kelsall B.; editors. Mucosal Immunology (Fourth Edition). Academic press is an imprint of Elsevier; 2015; 1201-1209. DOI: 10.1016/B978-0-12-415847-4.00062-8

92. Li R., Zhang L., Shi P., Deng H., Li Y., Ren J. et al. Immunological effects of different types of synthetic CpG oligodeoxynucleotides on porcine cells. RSC Advances 2017; 7: 43289-43299. DOI: 10.1039/c7ra04493c

93. Онищенко Г.Г., Топорков А.В., Липнищий А.В., Викторов Д.В. Проблемы противодействия биологическому терроризму на современном этапе. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 1 - № 14. - С. 24-31.

94. Rynkewicz D., Rathkopf M., Sim I.A., Wayteset A.T., Hopkinsal R.J., Giri L. et al. Marced enhancement of the immune response to BioTraxR (Anthrax Vaccine Adsorbed) by the TLR9 agonist CpG 7909 in healthy volunteers. Vaccine 2011; 29: 6313-6320. DOI: 10.1016/j.vaccine.2011.05.047

95. Minang J.T., Inglefield J.R., Harris A.M., Lathey J.L., Alleva D.G., Sweeney D.L.et al. Enhanced early innate and T cell-mediated responses in subjects immunized with anthrax vaccine adsorbed plus СpG 7909 (AV 7909). Vaccine 2014; 32: 50: 6847-6854. DOI: 10.1016/j.vac-cine.2014.01.096

96. Vollmer J., Krieg A.M. Immunotherapeutic applications of CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonists. Advanced Drug Delivery Reviews 2009; 61: 195-204. DOI: 10.1016/j.addr.2008.12.008

97. Hopkins R.J., Daczkowski N.F., Kaptur P.E., Museet D., Sheldonal E., LaForce C. et al. Randomized, double-blind,placebo-controlled, safety and immunogenicity study of 4 formulations of anthrax vaccine adsorbed plus CpG 7909 (AV 7909) in healthy adult volunteers. Vaccine 2013; 31: 30: 3051-3058. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.04.063

98. Gomes A., Mohsen M., Bachmann M.F. Harnessing nanoparticles for immunomodulation and vaccines. Vaccines (Basel) 2017; 5: 1: E6. DOI: 10.3390/vaccines5010006

99. Kachura M.A., Hickle C., Kell S.A., Sathe A., Calacsan C., Kiwan R. et al. A CpG-Ficoll nanoparticle adjuvant for Anthrax protective antigen enhances immunogenicity and provides single-immunization protection against inhaled anthrax in monkeys. J Immunology 2016; 196: 1: 284-297. DOI: 10.4049/jimmunol.1501903

100. Milley B., Kiwan R., Ott G.S., Calacsan C., Kachura M., Campbell J.D. et al. Optimization, production and characterization of a CpG- oligonu-cleotide-ficoll conjugate nanoparticle adjuvant for enhanced immuno-genicity of anthrax protective antigen. Bioconjugate Chemistry 2016; 27: 5: 1293-1304. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00107

101. Wiersinga W.J., Currie B.J., Peacock S.J. Melioidosis. The new england journal of medicine 2012; 367: 1035-1044. DOI: 10.1056/NEJMra1204699

102. Илюхин В.И., Сенина Т.В. Мелиоидоз: итоги столетнего изучения, современные проблемы и зримые перспективы. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 5. - С. 18-26.

103. Estes D.M., Dow S.W., Schweizer H.P., Torres A.G. Present and future therapeutic strategies for melioidosis and glanders. Expert Review of Anti-infective Therapy 2010; 8: 3: 325-338. DOI: 10.1586/eri.10.4

104. Judu B.M., Taylor K., Deeraksa A., Johnston R.K., Endsley J.J., Vijayakumar S. et al. Prophylactic application of CpG oligonucleotides augments the early host response and confers protection inacute melioidosis. PLoS ONE 2012; 7: 3: e34176. DOI: 10.1371/journal.pone.0034176

105. Easton A., Hague A., Chu K. et al. Lukaszewski R., Bancroft G.J. A critical role for neutrophils in resistance to experimental infection with Burkholderia pseudomallei. Infect Dis 2007; 195: 1: 99-107. DOI: 10.1086/509810

106. Wongratanacheevin S., Kespichayawattana W., Intachote P., Pichyangkul S., Sermswan R.W., Krieg A.M. et al. Immunostimulatory CpG oligodeoxynucleotide confers protection in a murine model of infection with Burkholderia pseudomallei. Infection and Immunity 2004; 72: 8: 4494-44502. DOI: 10.1128/IAI.72.8.4494-4502.2004

107. Nordly P., Madsen H.B., Nielsen H.M., Foged C. Status and future prospects of lipid-based particulate delivery systems as vaccine adjuvants and their combination with immunostimulators. Exp Opin Drug Delivery 2009; 6: 7: 657-672. DOI: 10.1517/17425240903018863

108. Neeland M.R., ElHay M.J., Meeusen E.N., de Veer M.J. Vaccination with liposomal poly(I: C) induces discordant maturation of migratory dendritic cell subsets and anti-viral gene signatures in afferent lymph cells. Vaccine 2014; 32: 47: 6183-6192. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.09.036

109. Puangpetch A., Anderson R., Huang Y.Y., Sermswan R.W., Chaicumpa W., Sirisinha S. et al. Cationic liposomes e[tend the immunostimulatory effect of CpG oligodeoxynucleotide against Burkholderia pseudomallei infection in BALB/c mice. ClinVacc Immunol 2012; 19: 5: 675-683. DOI: 10.1128/CVI.05545-11

110. Aschenbroich S.A. DNA vaccination resurfaces in the struggle against melioidosis. Virulence 2017; 8: 8: 1483-1485. DOI: 10.1080/21505594. 2017.1327499

111. Choh L.C., Ong G.H., Vellasamy K.M., Kalaiselvam K., Kang W.T., Al-Maleki A.R. et al. Burkholderia vaccines: are we moving forward? Front Cell Infect Microbiol 2013; 3: 5. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00005

112. Lankelma J.M., Wagemakers A., Birnie E., Haak B.W., Trentelman J.J.A., Weehuizen T.A.F. et al. Rapid DNA vaccination against Burkholderia pseudomallei flagellin by tattoo or intranasal application. Virulence 2017; 21: 1-12. DOI: 10.1080/21505594.2017.1307485

113. Chen Y.S., Hsiao Y.S., Lin H.H., Yen C.M., Chen S. C., Chen Y.L Immunogenicity and anti-Burkholderia pseudomallei activity in Balb/c mice immunized with plasmid DNA encoding flagellin. Vaccine 2006; 24: 6: 750-758. DOI: 10.1016/j.vaccine.2005.08.069

114. Russel D.G., VanderVen B.C., Lee W., Abramovitch R.B., M.J. Kim, Homolka S. et al. Mycobacterium tuberculosis wears what it eats. Cell Host & Microbe 2010; 8: 1: 68-76. DOI: 10.1016/j.chom.2010.06.002

115. Ткачук А.П., Карягина А.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л. Перспективы создания вакцин для профилактики туберкулёза. Медицинский альянс. - 2013. - № 3. - С. 25-37.

116. Стукова М.А., Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Гергерт В.Я., Апт А.С., Капрелянц А.С. и соавт. Профилактика туберкулёза: современные подходы к разработке противотуберкулёзных вакцин. Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 11. - С. 45-51. DOI: 10.15690/vramn.v67i11.471

117. Juffermans N.P., Leemans J.C., Florquin S., Verbon A., Kolk A.H., Speelman P. et al. CpG oligodeoxynucleotides enhance host defense during murine tuberculosis. Infection and Immunity 2002; 70: 1: 147-152. DOI: 10.1128/IAI.70.1.147-152.2002

118. Fonseca D.M., Siva C.L., Paula M.O., Soares E.G., Marchal G., Horn C. et al. Increased levels of interferon-г primed by culture filtrate proteins antigen and CpG-ODN immunization do not confer significant protection against Mycobacterium tuberculosis infection. Immunology 2007; 121: 4: 508-517. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02597.x

119. Fonseca D.M., Paula M.O., Wowk P.F., Campos L.W., Gembre A.F., Turato W.M. et al. IF№-mediated efficacy of allergen-free immunotherapy using mycobacterial antigens and CpG-ODN. Immunol Cell Biol 2011; 89: 777-785. DOI: 10.1038/icb.2011.9

120. Мордык А.В., Иванова О.Г., Нагибина Л.А., Ситникова С.В., Сагалбаева Г.Ж. и соавт. Применение иммунорепаранта в комплексном лечении деструктивного инфильтративного туберкулёза. Туберкулез и болезни легких. - 2015. - № 10. - С. 69-75

121. Sato T., Yamamoto M., Shimosato T., Klinman D.M. Accelerated wound healing mediated by activation of Toll-like receptor 9. Wound Repair and Regeneration 2010; 18: 6: 586-593. DOI: 10.1111/j.1524-475X. 2010.00632.x

122. Чубарян В.Т., Митченко Е.И., Мильчаков К.С. Деринат при туберкулёзе. Анализ опыта применения. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - № 1. - С. 57: 16-22.

123. Agger E.M., Rosenkrands I., Olsen A.W., Hatch G., Williams A., Kritsch C. et al. Protective immunity to tuberculosis with Ag85B-ESAT-6 in a synthetic cationic adjuvant system IC31. Vaccine 2006; 24: 26: 5452-5460. DOI: 10.1016/j.vaccine.2006.03.072

124. Huang Y., Suyemoto M., Garner C. D., Cicconi K. M., Altier C. Formate acts as a diffusible signal to induce Salmonella invasion. Bacteriology 2008; 190: 12: 4233-4241. DOI: 10.1128/jb.00205-08

125. Ribes S., Meister T., Ott M., Redlich S., Janova H., Hanisch U.K. et al. Intraperitoneal prophylaxis with CpG oligodeoxynucleotides protects neutropenic mice against intracerebral Escherichia coli K1 infection. Neuroinflammation 2014; 11: 14-18. DOI: 10.1186/1742-2094-11-14

126. Rees D.G.C., Hartley M.G., Green M., Lukaszewskiet R.A., Griffinal K.F., Atkins H.S. et al. The ability of CpG oligonucleotides to protect mice against Francisella tularensis live vaccine strain but not fully virulent F. tularensis subspecies holarctica is reflected in cell-based assays. Microbial Pathogenesis 2013; 63: 16-18. DOI: 10.1016/j.micpath.2013.04.013

127. Al-Marri A., Tibor A., Mertens P., De Bolle X., Michel P., Godefroid J. et al. Protection of BALB/c mice against Brucella abortus 544 challenge by vaccination with bacterioferritin or P39 recombinant proteins with CpG oligodeoxynucleotides as adjuvant. Infection and Immunity 2001; 69: 8: 4816-4822. doi: 10.1128/IAI.69.8.4816-4822.2001

128. Селина О.Е., Белов С.Ю., Власова H.H., Балышева В.И., Чурин А.И., Бартковиак А. и соавт. Биодеградируемые микрокапсулы с включенной в них ДНК для создания новых ДНК-вакцин. Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 36. - № 1. - С. 113-121

129. Asokanathan C., Corbel M., Xing D. A CpG-containing oligodeoxynu-cleotide adjuvant for acellular pertussis vaccine improves the protective response against Bordetella pertussis. Human Vaccines & Immunotherapevtics 2013; 9: 2: 325-331.

130. Maeyama J.I., Komiya T., Takahashi M., Isaka M., Goto N., Yamamoto S. The mucosal adjuvanticity of the oligonucleotides containing a non-methylated CpG motif on BCG and diphtheria toxoid. Vaccine 2009; 27: 1166-1173. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.12.025

131. Wang Y., Wang Y., Kang N., Liu Y., Shan W., Bi S. et al. Construction and immunological evaluation of CpG-Au@HBc virus-like nanoparticles as a potential vaccine. Nanoscale Research Letters 2016; 11: 338-342. DOI: 10.1186/s11671-016-1554-y

132. World Health Organization Hepatitis B. Hepatitis B (2002) [(accessed on 13 June 2016)]. Available online:.

133. Cutts F.T., Franceschi S., Goldie S., Castellsague X., de Sanjose S., Garnett G., et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: A review. Bulletin of the World Health Organization 2007; 85: 649-732. DOI: 10.2471/BLT.06.038414

134. Zhu F.C., Zhang J., Zhang X.F. Zhou C., Wang Z.Z., Huang S.J. et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale? Randomized, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Logo 2010; 376: 9744: 895-902. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61030-6

135. Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. The Lancet Logo 2015; 386: 9988: 31-45. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60721-8