Фармакокинетический анализ данных терапевтического лекарственного мониторинга меропенема в крови у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии

Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, широко используемый в лечении тяжёлых инфекций в ОРИТ. Патофизиологические особенности пациентов, находящихся в критическом состоянии, могут стать причиной таких изменений фармакокинетики меропенема, как повышенный/сниженный почечный клиренс и увеличение объёма распределения препарата. Оценка фармакокинетических (ФК) параметров меропенема была выполнена с помощью программы NPAG из программного обеспечения Pmetrics на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга (измерения пик–спад). Однокамерную линейную модель использовали для анализа данных 36 пациентов в ОРИТ (всего 66 измеренных концентраций меропенема) и для прогноза значений фармакодинамического (ФД) параметра (%T>МПК) для эмпирически назначенных режимов дозирования антибиотика пациентам при различных уровнях минимальной подавляющей концентрации. Оцененные параметры ФК модели меропенема хорошо согласуются с опубликованными в литературе ранее. Выраженная межиндивидуальная вариабельность ФК параметров оценена в пределах от 44,5 до 167%. Разные регрессионные зависимости для клиренса меропенема и клиренса креатинина CLCr (формула Кокрофта–Голта) были получены у пациентов с диапазонами CLCr [1] 7 л/ч против > 7 л/ч: статистически значимая регрессия (n=30, р=0,015) против отсутствия корреляции (n=6, р=0,85), соответственно. Персонализация дозирования меропенема на основе данных ТЛМ и Байесовской адаптивной оптимизации — наиболее оправданный подход для обеспечения адекватного воздействия (экспозиции) препарата у тяжёлых пациентов, особенно у пациентов с повышенными значениями почечного клиренса.

1. Moon Y.S., Chung K.C., Gill M.A. Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and patients. Clin Infect Dis. 1997; 24 Suppl 2: S249–S255. doi: 10.1093/clinids/24.supplement_2.s249.

2. Wong G., Briscoe S., McWhinney B. et al. Therapeutic drug monitoring of β-lactam antibiotics in the critically ill: direct measurement of unbound drug concentrations to achieve appropriate drug exposures. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (11): 3087–3094. doi: 10.1093/jac/dky314.

3. Abdul-Aziz M.H., Alffenaar J-W.C., Bassetti М. et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1127–1153. doi: 10.1007/s00134-020-06050-1.

4. Guilhaumou R., Benaboud S., Bennis Y. et al. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société Française d'Anesthésie et Réanimation-SFAR). Critical Care. 2019; 23 (1): 104. doi:10.1186/s13054-019-2378-9.

5. Roberts J.A, Ulldemolins M., Roberts M.S. et al. Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents. 2010; 36 (4): 332–339. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2010.06.008.

6. Dhaese S.A.M., Farkas A., Colin P. et al. J Population pharmacokinetics and evaluation of the predictive performance of pharmacokinetic models in critically ill patients receiving continuous infusion meropenem: a comparison of eight pharmacokinetic models. Antimicrob Chemother. 2019; 74 (2): 432–441. doi: 10.1093/jac/dky434.

7. Muller A. E., Huttner B., Huttner A. Therapeutic Drug Monitoring of BetaLactams and Other Antibiotics in the Intensive Care Unit: Which Agents, Which Patients and Which Infections? Drugs. 2018; 78 (4): 439–451. doi: 10.1007/s40265-018-0880-z.

8. Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.

9. Tröger U., Drust A., Martens-Lobenhoffer J. et al. Decreased meropenem levels in Intensive Care Unit patients with augmented renal clearance: benefit of therapeutic drug monitoring. Int J Antimicrob Agents. 2012; 40 (4): 370–372. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.05.010.

10. Казанова А.М., Степанова Е.С., Макаренкова Л.М. и др. Разработка и валидация методики количественного определения меропенема в плазме крови для терапевтического лекарственного мониторинга. Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54 (4): 56–60. doi:10.30906/0023-1134-2020-54-4-56-60.

11. Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.

12. Gonçalves-Pereira J., Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Critical Care. 2011; 15 (5): R206. doi: 10.1186/cc10441.

13. Roehr A.C., Frey O.R., Köberer A. et al. ECCMID eLibrary, EV0080. 2015.

14. Wong G., Farkas A., Sussman R. et al. Comparison of the accuracy and precision of pharmacokinetic equations to predict free meropenem concentrations in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 59 (3): 1411–1417. doi: 10.1128/AAC.04001-14.

15. Tamatsukuri T., Ohbayashi M., Kohyama N. et al. The exploration of population pharmacokinetic model for meropenem in augmented renal clearance and investigation of optimum setting of dose. J Infect Chemother. 2018; 24 (10): 834–840. doi: 10.1016/j.jiac.2018.07.007.