Активность биапенема в отношении меропенем-устойчивых Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время растёт разнообразие устойчивых штаммов с определённым набором механизмов резистентности, увеличивается частота их распространения. Одним из вариантов поиска оптимальных путей лечения тяжёлой инфекции, в том числе ортопедической, вызванной Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, является применение новых препаратов с возможной активностью в отношении резистентных штаммов.

Цель — сравнительная оценка антибактериальной активности биапенема в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa.

Материал и методы. В исследование включены 14 изолятов K.pneumoniae и 18 — P.aeruginosa, устойчивых к меропенему. Определение чувствительности к биапенему и меропенему проводили путём определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для каждого микроорганизма методом серийных разведений в соответствии с ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010. Наличие генов карбапенемаз (MBL: VIM-, IMP- и NDM-типов; OXA-48; KPC) определяли методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Максимальное значение МПК меропенема регистрировали у штамма K.pneumoniae, продуцирующего карбапенемазы NDM и OXA-48 — 512 мг/л, при этом МПК данного изолята для биапенема составила 256 мг/л. МПК50 меропенема — 16 мг/л, в тоже время данный показатель для биапенема был в 4 раза ниже. МПК90 P.aeruginosa для меропенема — 512 мг/л, биапенема — 256 мг/л. Среди всех устойчивых к меропенему штаммов, включённых в исследование, 28,6% изолятов K.pneumoniae и 22,2% – P.aeruginosa продемонстрировали чувствительность к биапенему, остальные были устойчивы к данному препарату либо чувствительны при увеличенной экспозиции.

Заключение. Сравнительный анализ антибактериальной активности биапенама в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa показал, что МПК50/90 биапенема в несколько раз меньше, чем у меропенема. Для 25% изученных устойчивых к меропенему изолятов (4 — K.pneumoniae и 4 — P.aeruginosa) регистрировали наличие чувствительности к данному препарату, еще 34,8% (6 — K.pneumoniae и 5 — P.aeruginosa) штаммов были чувствительны при увеличенной экспозиции, что расширяет возможность применения препарата в лечении профильных пациентов.

1. Gordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the postantibiotic era. Clin Microbiol Rev. 2019; 32 (2): e00066-18. doi: 10.1128/CMR.00066-18.

2. Adar A., Zayyad H., Azrad M., Libai K., Aharon I., Nitzan O., Peretz A. Clinical and demographic characteristics of patients with a new diagnosis of carriage or clinical infection with carbapenemase-producing Enterobacterales: a retrospective study. Front Public Health. 2021; 9: 616793. doi: 10.3389/fpubh.2021.616793.

3. Божкова С.А., Гордина Е.М., Шнейдер О.В., Рукина А.Н., Шабанова В.В. Резистентность продуцирующих карбапенемазы штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2020; 22 (1): 47–52. doi: 10.36488/cmac.2020.1.47-52.

4. Lasko M.J., Nicolau D.P. Carbapenem-resistant enterobacterales: considerations for treatment in the era of new antimicrobials and evolving enzymology. Curr Infect Dis Rep. 2020; 22: 6. doi: 10.1007/s11908-020-0716-3.

5. Richter S.S., Marchaim D. Screening for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: who, when, and how? Virulence. 2017; 8: 417–426. doi: 10.1080/21505594.2016.1255381.

6. Johnson A., McEntee L., Farrington N., Kolamunnage-Dona R., Franzoni S., Vezzelli A., Massimiliano M., Knechtle P., Belley A., Dane A., Drusano G., Das S., Hope W. Pharmacodynamics of cefepime combined with the novel extended-spectrum-β-lactamase (ESBL) inhibitor enmetazobactam for murine pneumonia caused by ESBL-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (6): e00180–20. doi: 10.1128/AAC.00180-20.

7. Wang L., Di Luca М., Tkhilaishvili T.,Trampuz А., Gonzalez Moreno М. Synergistic activity of fosfomycin, ciprofloxacin, and gentamicin against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Front Microbiol. 2019; 10: 2522. doi:10.3389/fmicb.2019.02522.

8. Божкова С.А., Касимова А.Р., Тихилов Р.М., Полякова Е.М., Рукина А.Н., Шабанова В.В., Ливенцов В.Н. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей. Травматология и ортопедия России. 2018; 24 (4): 20–31. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31.

9. Анганова Е.В., Ветохина А.В., Распопина Л.А., Кичигина Е.Л., Савилов Е.Д. Состояние антибиотикорезистенонсти Klebsiella pneumoniae. Микробиология. 2017; 5: 70–77.

10. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Шайдуллина Э.Р., Азизов И.С. и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России:результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015–2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (2): 147–159. doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159.

11. Lee W., Baek M.C., Kim K.M., Bae J.S. Biapenem as a novel insight into drug repositioning against particulate matter-induced lung injury. Int J Mol Sci. 2020. 21; 21 (4): 1462. doi: 10.3390/ijms21041462.

12. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.Version 11.0, 2021. URL: http://www.eucast.org.

13. Sheu C.C., Chang Y.T., Lin S.Y., Chen Y.H., Hsueh P.R. Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an update on therapeutic options. Front Microbiol. 2019; 10: 80. doi: 10.3389/fmicb.2019.00080.

14. Raymond N.J., Bremner D.A. The in-vitro activity of biapanem against 964 clinical isolates of aerobic bacteria. J Antimicrob Chemother. 1995; 35 (5): 681–686. doi: 10.1093/jac/35.5.681.

15. Malanoski G.J., Collins L., Wennersten C., Moellering R.C. Jr., Eliopoulos G.M. In vitro activity of biapenem against clinical isolates of gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37 (9): 2009–2016. doi: 10.1128/AAC.37.9.2009.

16. Jia B., Lu P., Huang W., Li C., Huang A., Zhou X., Zhang W., Wu G., Zhang G. A multicenter, randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections. Chemotherapy. 2010; 56 (4): 285–290. doi: 10.1159/000319952.

17. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N., Lobzin Y.V., Shlyapnikov S.A., Sidorenko S.V. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug; 44 (2): 152–155. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.05.004.

18. Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В., Иванчик Н.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Микотина А.В., Сухорукова М.В., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В. In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитализированных пациентов в различных регионах России. Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. 2021; 23 (3): 280–291. doi: 10.36488/cmac.2021.3.280-291.

19. Pei G., Yin W., Zhang Y., Wang T., Mao Y., Sun Y. Efficacy and safety of biapenem in treatment of infectious disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Chemother. 2016; 28 (1): 28–36. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000226.

20. Hara K., Baba S., Matsumoto F., Ooishi M., Kawada Y., Arata J., Shinagawa N., Sasaki J., Hayasi K., Sugihara T., Matsuda S. Clinical evaluation of biapenem in various infectious diseases. Jpn J Antibiot. 1999; 52 (11): 629–660.

21. Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Линькова Н. С., Салль Т. С. Алармин1 (HMGB1) и возрастная патология. Эпигенетические механизмы регуляции. Успехи физиологических наук. 2017; 48 (4): 40–55.

22. Kim J., Choo S., Sim H., Baek M.C., Bae J.S. Biapenem reduces sepsis mortality via barrier protective pathways against HMGB1-mediated septic responses. Pharmacol Rep. 2021; 73 (3): 786–795. doi: 10.1007/s43440-020-00212-0.