К 80-летию создания грамицидина С: от изучения асимметрии бактериальных молекул к открытию антимикробных пептидов

В 1942 г. Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова создали один из первых в Советском Союзе антибиотиков — грамицидин С. С этого же года его стали успешно использовать во фронтовых госпиталях при лечении осложнений раневых инфекций. Благодаря ему были спасены жизни сотен тысяч солдат и офицеров. Грамицидин С прошёл проверку временем, и в наши дни этот антибиотик эффективно используется при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний и гнойных ран. В связи с этим, 80-летний юбилей — хороший повод вспомнить об истории создания этого пептидного антибиотика, в основе бактерицидного действия которого лежит наличие у бактерий-продуцентов D-изомера аминокислоты фенилаланина. Однако в настоящее время в повестке дня актуальны исследования способов преодоления распространяющейся резистентности к антибиотикам у бактерий, а также поиск альтернативных антимикробных стратегий. По этой причине уместно напомнить, что изучение молекулярной структуры грамицидина С дало толчок не только к открытию целого семейства циклических пептидных антибиотиков, но и обнаружению способности различных организмов к нерибосомальному синтезу биологически активных пептидов, содержащих D-аминокислоты с выраженным антимикробным действием. Их разработка уже в наши дни является жизненно необходимой задачей, а использование пептидов считается реальной и многообещающей альтернативой традиционным антибиотикам. Таким образом, полученный на заре эры антибиотиков грамицидин С стал предвестником рождения принципиально новой и перспективной антимикробной стратегии.

1. Aminov R.I. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future. Front Microbiol. 2010; 1: 134. doi: 10.3389/fmicb.2010.00134.

2. Hutchings M.I., Truman A.W., Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future. Curr Opin Microbiol. 2019; 51: 72–80. doi: 10.1016/j.mib.2019.10.008.

3. Галл Я.М. Г.Ф. Гаузе (1910–1986): творческий образ. экология и теория эволюции. Междисциплинарный научный и прикладной журнал «Биосфера». 2011; 3 (3): 423–444.

4. Kodash N., Fischer M. Georgy Gause's shift from ecology and evolutionary biology to antibiotics research: reasons, objectives, circumstances. Theory Biosci. 2018; 137 (1): 79–83. doi: 10.1007/s12064-018-0262-9.

5. Flack H.D. Louis Pasteur's discovery of molecular chirality and spontaneous resolution in 1848, together with a complete review of his crystallographic and chemical work. Acta Crystallogr A. 2009; 65 (Pt 5): 371–89. doi: 10.1107/S0108767309024088.

6. Valent P., Groner B., Schumacher U., Superti-Furga G., Busslinger M., Kralovics R., Zielinski C., Penninger J.M., Kerjaschki D., Stingl G., Smolen J.S., Valenta R., Lassmann H., Kovar H., Jäger U., Kornek G., Müller M., Sörgel F. Paul Ehrlich (1854–1915) and his contributions to the foundation and birth of translational medicine. J Innate Immun. 2016; 8 (2): 111–20. doi: 10.1159/000443526.

7. Gould K. Antibiotics: from prehistory to the present day. J Antimicrob Chemother. 2016; 71 (3): 572–575. doi: 10.1093/jac/dkv484.

8. Luepke K. H., Suda K. J., Boucher H., Russo R. L., Bonney M. W., Hunt T. D. et al. Past, present, and future of antibacterial economics: increasing bacterial resistance, limited antibiotic pipeline, and societal implications. Pharmacotherapy. 2017; 37: 71–84. doi: 10.1002/phar.1868.

9. Adesoji A.T., Ogunjobi A.A., Olatoye I.O. Characterization of integrons and sulfonamide resistance genes among bacteria from drinking water distribution systems in Southwestern Nigeria. Chemotherapy. 2017; 62 (1): 34–42. doi: 10.1159/000446150.

10. Chen B., Liang X., Nie X., Huang X., Zou S., Li X. The role of class I integrons in the dissemination of sulfonamide resistance genes in the Pearl River and Pearl River Estuary, South China. J Hazard Mater. 2015; 282:61–67. doi: 10.1016/j.jhazmat.2014.06.010.

11. Acman M., Wang R., van Dorp L. et al. Role of mobile genetic elements in the global dissemination of the carbapenem resistance gene blaNDM. Nat Commun. 2022; 13: 1131. doi: 10.1038/s41467-022-28819-2.

12. Gall Y.M., Konashev M.B. The discovery of Gramicidin S: the intellectual transformation of G.F. Gause from biologist to researcher of antibiotics and on its meaning for the fate of Russian genetics. Hist Philos Life Sci. 2001; 23 (1): 137–50.

13. Сазыкин Ю.О., Орехов С Н. Грамицидин S и история изучения антибиотиков в России (к 90-летию со дня рождения лауреата Государственной премии профессора М.Г.Бражниковой и 60-летию первого применения грамицидина S в годы Великой Отечественной войны. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (12): 3–4.

14. Gorter F.A., Manhart M., Ackermann M. Understanding the evolution of interspecies interactions in microbial communities. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2020 May 11; 375 (1798): 20190256. doi: 10.1098/rstb. 2019.0256.

15. Castledine M., Sierocinski P., Padfield D., Buckling A. Community coalescence: an eco-evolutionary perspective. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2020; 375 (1798): 20190252. doi: 10.1098/rstb.2019.0252.

16. Kohl K.D. Ecological and evolutionary mechanisms underlying patterns of phylosymbiosis in host-associated microbial communities. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2020; 375 (1798): 20190251. doi: 10.1098/rstb.2019.0251.

17. Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г. Некоторые новые антибактериальные вещества, вырабатываемые микроорганизмами. Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии 1943; 4–5: 74–77.

18. Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г. Грамицидин и его свойства. Советский грамицидин и лечение ран. Под pед. П.Г.Сергиева. М.: Медгиз, 1943; 256.

19. Гаузе Г.Ф. Борьба за существование у микробов на службе лечения ран. Успехи современной биологии. 1943; 16 (5): 530–552.

20. Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г., Белозерский А.Н., Пасхина Т.С. Биологическая и химическая характеристика кристаллического грамицидина С. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1944; 13 (10–11): 3–6.

21. Гаузе Г.Ф., Бражникова М. Г., Лисовская Н.П. Получение и свойства кристаллического грамицидина С. Доклады АН СССР. 1944; 53 (5): 228–231.

22. Гаузе Г.Ф. Антибиотики и оптическая активность. Успехи современной биологии. 1947; 23 (3): 404–412.

23. Гаузе Г.Ф. Грамицидин С и его применение. Мoscow: ГИМЛ, 1952;154.

24. Manabe T., Kawasaki K. D-form KLKLLLLLKLK-NH2 peptide exerts higher antimicrobial properties than its L-form counterpart via an association with bacterial cell wall components. Sci Rep. 2017; 7: 43384. doi: 10.1038/srep43384.

25. Kapil S., Sharma V. d-Amino acids in antimicrobial peptides: a potential approach to treat and combat antimicrobial resistance. Can J Microbiol. 2021; 67 (2): 119–137. doi: 10.1139/cjm-2020-0142.

26. Rajni Hatti-Kaul, Lu Chen, Tarek Dishisha, Hesham El Enshasy. Lactic acid bacteria: from starter cultures to producers of chemicals, FEMS Microbiology Letters. 2018; 365 (20): 213. doi: 10.1093/femsle/fny213.

27. Mathis R., Ackermann M. Asymmetric cellular memory in bacteria exposed to antibiotics. BMC Evol Biol. 2017; 17 (1): 73. doi: 10.1186/s12862-017-0884-4.

28. Zhong C., Zhu N., Zhu Y., Liu T., Gou S., Xie J., Yao J., Ni J. Antimicrobial peptides conjugated with fatty acids on the side chain of D-amino acid promises antimicrobial potency against multidrug-resistant bacteria. Eur J Pharm Sci. 2020; 141: 105123. doi: 10.1016/j.ejps.2019.105123.

29. Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D. L. et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18: 318–327. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30753-3.

30. CDC (Centers for Disease Control and Prevention). 2017. Antimicrobial /antimicrobial resistance (AR/AMR) [online]. Available from https://www.cdc.gov/ drugresistance/about.html, 19 September 2017. Archived from the original on 8 March 2022 (accessed 8 March 2022).

31. WHO (World Health Organization). 2018. High levels of antibiotic resistance found worldwide, new data shows [online]. Available from https://www.who.int/news-room/detail/29-01-2018-high-levels-of-antibiotic-resistance-found-worldwide-new-data-shows [accessed 18 June 2019].

32. Lee T.H., Hall K.N., Aguilar M.I. Antimicrobial Peptide Structure and Mechanism of Action: A Focus on the Role of Membrane Structure. Curr Top Med Chem. 2016; 16 (1): 25–39. doi: 10.2174/ 1568026615666150703121700.

33. Cava F. Divergent functional roles of D-amino acids secreted by Vibrio cholerae. Int Microbiol. 2017; 20 (3): 149–150. doi: 10.2436/20.1501.01.296.

34. Espaillat A., Carrasco-López C., Bernardo-García N., Pietrosemoli N., Otero L.H., Álvarez L., de Pedro M.A., Pazos F., Davis B.M., Waldor M.K., Hermoso J.A., Cava F. Structural basis for the broad specificity of a new family of amino-acid racemases. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2014; 70 (Pt 1): 79–90. doi: 10.1107/S1399004713024838.

35. Alvares L., Cava F. Ecological role of microbial racemases of amino acids.BioProtoc. 2018; 8 (7): e2787. doi: 10.21769/BioProtoc.2787.

36. Yin L.M., Lee S., Mak J.S., Helmy A.S., Deber C.M. Differential binding of L- vs. D-isomers of cationic antimicrobial peptides to the biofilm exopolysaccharide alginate. Protein Pept Lett. 2013; 20 (8): 843–847. doi:10.2174/0929866511320080001.

37. Lima P.G., Oliveira J.T.A., Amaral J.L., Freitas C.D.T., Souza P.F.N. Synthetic antimicrobial peptides: Characteristics, design, and potential as alternative molecules to overcome microbial resistance. Life Sci. 2021; 278:119647. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119647.

38. Greber K.E., Dawgul M. Antimicrobial Peptides Under Clinical Trials. Curr Top Med Chem. 2017; 17 (5): 620–628. doi: 10.2174/ 1568026616666160713143331.

39. Андрюков Б.Г., Запорожец Т.С., Беседнова Н.Н. Перспективные стратегии поиска новых средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Антибиотики и химиотер. 2018; 63 (1–2): 44–55. doi:10.5281/zenodo.1306245.

40. Domhan C., Uhl P., Kleist C., Zimmermann S., Umstätter F., Leotta K., Mier W., Wink M. Replacement of l-amino acids by d-amino acids in the antimicrobial peptide ranalexin and its consequences for antimicrobial activity and biodistribution. Molecules. 2019; 24 (16): 2987. doi: 10.3390/molecules24162987.

41. Nuti R., Goud N.S., Saraswati A.P., Alvala R., Alvala M. Antimicrobial peptides: a promising therapeutic strategy in tackling antimicrobial resistance. Curr Med Chem. 2017; 24 (38): 4303–4314. doi: 10.2174/0929867324666170815102441.

42. Robles-Loaiza A.A., Pinos-Tamayo E.A., Mendes B., Ortega-Pila J.A., Proaño-Bolaños C., Plisson F., Teixeira C., Gomes P., Almeida J.R. Traditional and computational screening of non-toxic peptides and approaches to improving selectivity. Pharmaceuticals (Basel). 2022; 15 (3): 323. doi: 10.3390/ph15030323.

43. Bellotto O., Semeraro S., Bandiera A., Tramer F., Pavan N., Marchesan S.Polymer conjugates of antimicrobial peptides (AMPs) with d-amino acids (d-aa): state of the art and future opportunities. Pharmaceutics. 2022; 14 (2): 446. doi: 10.3390/pharmaceutics14020446.

44. Batoni G., Maisetta G., Esin S. Antimicrobial peptides and their interaction with biofilms of medically relevant bacteria. Biochim Biophys Acta. 2016; 1858 (5): 1044–1060. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.10.013.

45. Patel S., Akhtar N. Antimicrobial peptides (AMPs): the quintessential ‘offense and defense’ molecules are more than antimicrobials. Biomed Pharmacother. 2017; 95: 1276–1283. doi: 10.1016/j.biopha.2017.09.042.

46. Aliashkevich A., Alvarez L., Cava F. New Insights into the mechanisms and biological roles of D-amino acids in complex eco-systems. Front Microbiol. 2018; 9: 683. doi: 10.3389/fmicb.2018.00683.

47. Riber L., Hansen L.H. Epigenetic Memories: The hidden drivers of bacterial persistence? Trends Microbiol. 2021; 29 (3): 190–194. doi:10.1016/j.tim.2020.12.005.

48. Liu L., Zhang Y., Jiang D., Du S., Deng Z., Wang L., Chen S. Recent advances in the genomic profiling of bacterial epigenetic modifications. Biotechnol J. 2019; 14 (1): e1800001. doi: 10.1002/biot.201800001.

49. Bierne H., Hamon M., Cossart P. Epigenetics and bacterial infections. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (12): a010272. doi: 10.1101/cshperspect.a010272.

50. Motta S.S., Cluzel P., Aldana M. Adaptive resistance in bacteria requires epigenetic inheritance, genetic noise, and cost of efflux pumps. PLoS One. 2015; 10 (3): e0118464. doi: 10.1371/journal.pone.0118464.