Оценка противомикробной активности производного пиримидина в отношении Staphylococcus aureus

Целью данного исследования явилась оценка in vitro и in vivo противомикробной активности в отношении Staphy-lococcus aureus нового производного пиримидина. Противомикробную активность пиримидинового соединения 3 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он проводили in vitro с использованием тест-культуры штамма S. aureus, выделенного из мокроты пациентов, методом серийных разведений в мясо-пептонном бульоне с последующим формированием рядов с концентрацией производного пиримидина 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2 и 1 мкг/мл. В процессе исследования была определена минимально подавляющая концентрация 3-(2-Фенил-2-оксо-этил)хиназолин-4(3Н)-он в отношении S. aureus. Изучение противомикробной активности изучаемого соединения in vivo проводили на модели генерализованной стафилококковой инфекции. Инфекционный процесс моделировали внутрибрюшинным введением S. aureus в дозе ×10⁸ микробных тел мышам 7-недельного возраста. Все лабораторные мыши были разделены на группы: контроль I — животные, получавшие эквивалентный объём воды для инъекций; контроль II — животные, инфицированные S. aureus; группа животных, получавших в качестве лечения препарат сравнения цефтриаксон в дозе 50 мг/кг; опытные животные, получавшие исследуемое соединение в дозе 1/10 от молекулярной массы 26 мг/кг, начиная со дня заражения в течение 7 сут. В процессе эксперимента оценивали выживаемость мышей. По завершении эксперимента проводили подсчёт индекса обсеменённости крови, селезёнки, печени и лёгких. В исследовании была установлена антибактериальная активность производного пиримидина 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в условиях in vitro в отношении S. aureus: бактериостатическая активность соединение проявляло в концентрации 16 мкг/кг и бактерицидное — 64 мкг/кг. Результаты оценки противомикробной активности в условиях in vivo показало, что исследуемое соединение способствует повышению выживаемости лабораторных животных и снижению индекса бактериальной обсеменённости внутренних органов и крови в условиях генерализованной стафилококковой инфекции, что указывает на способность формирования противомикробного иммунитета.

1. Aslam, B., Wang, W., Arshad, M. I., Khurshid, M., Muzammil, S., Rasool, M. H. et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist. 2018; 11: 1645. doi:10.2147/IDR.S173867.

2. Павленко Н. В., Козонова З. Г. Проблемы и возможность повышения эффективности антибиотиков. Тенденции развития науки и образования. 2020; 68 (2): 63–66. doi:10.18411/lj-12-2020-68.

3. Mobarki N., Almerabi B., Hattan A. Antibiotic resistance crisis. Int J Med Dev Ctries. 2019; 40 (4): 561–564.

4. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Антибиотикорезистентность возбудителей гнойно-септических инфекций в многопрофильном стационаре. Проблемы медицинской микологии. 2018; 20: 1.

5. Рафальский В. В. Антибиотикорезистентность возбудителей неосложнённых инфекций мочевых путей в Российской Федерации. Вестник урологии. 2018; 3: 50–56. doi:10.21886/2308-6424-2018-6-3-50-56.

6. Простакишина Ю. М., Шангина О. А. Распространённость антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (S1): 51–52

7. Cruz J. S., de Aguiar A. P. Overview of the Biological Activities of Pyrimido [4, 5-d] pyrimidines. Mini Revn Med Chem. 2021; 21 (15): 2138–2168. doi:10.2174/1389557521666210219160115.

8. Zarenezhad E., Farjam M., Iraji A. Synthesis and biological activity of pyrimidines-containing hybrids: Focusing on pharmacological application. J Mol Structure. 2021; 1230: 129833. doi:10.1016/J.MOLSTRUC.2020.129833.

9. Tolba M., El-Dean A., Ahmed M., Hassanien R., Sayed M., Zaki R. et al. Synthesis, reactions, and applications of pyrimidine derivatives. Current Chemistry Letters. 2022; 11 (1): 121–138. doi:10.5267/j.ccl.2021.008.002.

10. Rashid H., Martines M. A. U., Duarte A. P., Jorge J., Rasool S., Muhammad R. et al. Research developments in the syntheses, anti-inflammatory activities and structure–activity relationships of pyrimidines. RSC Adv. 2021; 11 (11): 6060–6098. doi:10.1039/D0RA10657G.

11. Verma V., Joshi C. P., Agarwal A., Soni S., Kataria U. A review on pharmacological aspects of pyrimidine derivatives. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10 (5): 358–361. doi:10.22270/jddt.v10i5.4295.

12. Löffler M., Carrey E. A., Zameitat E. New perspectives on the roles of pyrimidines in the central nervous system. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. 2018; 37 (5): 290–306. doi:10.1080/15257770.2018.1453076.

13. Самотруева М. А., Озеров А. А., Старикова А. А., Габитова Н. М., Мережкина Д. В., Цибизова А. А. и др. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакология. 2021; 9 (4): 318–329. doi:10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329

14. Цибизова А. А., Озеров А. А., Новиков М. С., Самотруева М. А., Ясенявская А. Л., Тюренков И. Н. Синтез и иммунотропная активность новых производных хиназолина у мышей. Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54 (10): 26–29. doi:10.30906/0023-1134-2020-54-10-26-29

15. Abdellatif K. R., Bakr R. B. Pyrimidine and fused pyrimidine derivatives as promising protein kinase inhibitors for cancer treatment. Medicinal Chemistry Research. 2021; 30 (1): 31–49. doi:10.1007/s00044-020-02656-8.

16. Hussain M. M. M., Bharthi D. R., Revanasiddappa B. C., Kumar H. Synthesis and Antioxidnat activity of novel 2-Mercapto Pyrimidine Derivatives. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2020; 13 (3): 1224–1226. doi:10.5958/0974-360X.2020.00225.5

17. Тюренков И.Н., Цибизова А.А., Самотруева М.А., Озеров А.А. Иммунотропные свойства карбонильного производного хиназолина. Астраханский медицинский журнал. 2017; 12 (2): 81–88.

18. Bulbul M. Z., Chowdhury T. S., Misbah M. M., Ferdous J., Dey S., Hasan I. et al. Synthesis of new series of pyrimidine nucleoside derivatives bearing the acyl moieties as potential antimicrobial agents. Pharmacia. 2021; 68: 23. doi:10.3897/PHARMACIA.68.E56543.

19. Zhuang J., Ma S. Recent Development of Pyrimidine‐Containing Antimicrobial Agents. ChemMedChem. 2020; 15 (20): 1875–1886. doi:10.1002/cmdc.202000378.

20. Kumar S., Deep A., Narasimhan B. A review on synthesis, anticancer and antiviral potentials of pyrimidine derivatives. Current Bioactive Compounds. 2019; 15 (3): 289–303. doi:10.2174/1573407214666180124160405.

21. Салмаси Ж. М., Казимирский А. Н., Антонова Е. А., Порядин Г. В. Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врождённого и адаптивного иммунитета. Медицинский совет. 2019; 8: 76–82. doi:10.21518/2079-701X-2019-8-76-82.

22. Aljamali N. M., Alsabri I. K. A. Development of Trimethoprim Drug and Innovation of Sulfazane-Trimethoprim Derivatives as Anticancer Agents. Biomedical and Pharmacology Journal. 2020; 13 (2): 613–625. doi:10.13005/bpj/1925.

23. Wróbel A., Arciszewska K., Maliszewski D., Drozdowska D. Trimethoprim and other nonclassical antifolates an excellent template for searching modifications of dihydrofolate reductase enzyme inhibitors. The Journal of antibiotics. 2020; 73 (1): 5–27. doi:10.1038/s41429-019-0240-6.

24. Aljamali N. M., Alsabri I. K. A. Development of trimethoprim drug and innovation of sulfazane-trimethoprim derivatives as anticancer agents. Biomedical and Pharmacology Journal. 2020; 13 (2): 613–625 doi:10.13005/bpj/1925.

25. Haseeb, A., Abourehab, M. A., Almalki, W. A., Almontashri, A. M., Bajawi, S. A., Aljoaid, A. M. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim) dose optimization in pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) management: a systematic review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022; 19 (5): 2833.