Успехи сукцинатов и перспективы использования при критических состояниях

На сегодняшний день препараты, содержащие янтарную кислоту (сукцинат) широко известны специалистам, работающим в области интенсивной терапии. Такие препараты, как Реамберин, раствор для инфузий — кристаллоидный препарат, содержащий 1,5% меглюмина натрия сукцината; Ремаксол, раствор для инфузий — комплексный инфузионный раствор, содержащий, кроме янтарной кислоты, никотинамид, инозин, а также алифатическую α-аминокислоту метионин, которая служит в организме донором метильных групп в составе S-аденозил-метионина при биосинтезе холина, адреналина и др., а также является источником серы при биосинтезе цистеина); Цитофлавин, раствор для внутривенного введения, содержащий комплекс из двух жизненно важных витаминов, необходимых для обеспечения пула коферментов — В2 в виде хорошо растворимой в воде форме рибофлавина мононуклеотида и РР в виде амида никотиновой кислоты), янтарной кислоты и инозина (рибоксина), а также сама янтарная кислота завоевали большое количество поклонников в среде анестезиологов и реаниматологов. Однако до сих пор остаются скептики и противники использования названных препаратов в структуре лечения критических состояний. Целью написания обзора явилось необходимость расширения взглядов на природную сущность сукцинатов, их биологическую роль в организме, освещение имеющегося опыта использования при критических состояниях и возможности их использования в дальнейшем.

1. Чекман И. С., Сыровая А. О., Макаров В. А., Макаров В. В., Лапшин В. В. Янтарь, янтарная кислота, сукцинаты. Монография. Киев; Харьков: Планета-принт, 2017; 107.

2. Buranova D. D. The value of Avicenna's heritage in development of modern integrative medicine in Uzbekistan. Integr Med Res. 2015 Dec; 4 (4): 220–224. doi: 10.1016/j.imr.2015.06.002.

3. Трифонов Г.Б., Трифонова С.Д., Петров С.Г. Россия-наследница прусских знаний о янтаре. История. Наука. Практика. Будущее. Издательство LAP LAMBERT Academic Publishing. 2014.

4. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С. и др. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления — возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. Биомед журн. 2000; 1: 32–36.

5. Заржецкий Ю.В., Мутускина Е.А., Трубина И.Е. и др. Влияние сукцината натрия на функциональные, биохимические и морфологические показатели восстановления ЦНС у крыс после 10-минутной остановки кровообращения. Анестезиол и реаниматол. 1994; 5: 96–103.

6. Скулачев В.П. Бритон Чанс. Биохимия. 2011; 76: 3: 459–460.

7. Chance B., Williams G. R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. I. Kinetics of oxygen utilization. J Biol Chem. 1955; 217 (1): 383–393.

8. Chance B., Williams, G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation. Adv Enzymol Relat Subj Biochem. 1956;17: 65–134.

9. Анисимов В.Н., Кондрашова М.Н. Влияние янтарной кислоты на частоту спонтанных опухолей и продолжительность жизни мышей СЗН/Sn, Докл. АН СССР. 1979; 248 (5): 1242.

10. Терапевтическое действие янтарной кислоты / Под ред. М. Н. Кондрашовой, Пущино, 1976.

11. Kondrashova M.N., Gogvadze V.G., Medvedev B.I., Babsky A.M. Succinic acid oxidation as the only energy support of intensive Ca2+ uptake by mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. 1982 Nov 30; 109 (2): 376–381. doi: 10.1016/0006-291x(82)91731-4.

12. He W., Miao F.J., Lin D.C., Schwandner R.T., Wang Z., Gao J. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429: 188–193.

13. Prabhakar N.R. 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Physiology (Bethesda). 2020 Mar 1; 35 (2): 81–83. doi: 10.1152/physiol.00001.2020. PMID: 32024429.

14. Briston T., Roberts M., Lewis S., Powney B., M. Staddon J., Szabadkai G., Duchen M.R. Mitochondrial permeability transition pore: sensitivity to opening and mechanistic dependence on substrate availability. Sci Rep. 2017 Sep 5; 7 (1):10492. doi: 10.1038/s41598-017-10673-8.

15. Kohler A., Barrientos A., Fontanesi F., Ott M. The functional significance of mitochondrial respiratory chain supercomplexes. EMBO Rep. 2023 Nov 6; 24 (11): e57092. doi: 10.15252/embr.202357092.

16. Hawkins B.J., Levin M.D., Doonan P.J., Petrenko N.B., Davis C.W., Patel V.V., Madesh M. Mitochondrial complex II prevents hypoxic but not calcium- and proapoptotic Bcl-2 protein-induced mitochondrial membrane potential loss. J Biol Chem. 2010 Aug 20; 285 (34): 26494–26505. doi: 10.1074/jbc.M110.143164.

17. Lenaz G., Genova M.L. Kinetics of integrated electron transfer in the mitochondrial respiratory chain: random collisions vs. solid state electron channeling. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Apr; 292 (4): C1221-39. doi: 10.1152/ajpcell.00263.2006.

18. Andrienko T.N., Pasdois P., Pereira G.C., Ovens M.J., Halestrap A.P. The role of succinate and ROS in reperfusion injury — A critical appraisal. J Mol Cell Cardiol. 2017 Sep; 110: 1–14. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.06.016.

19. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей. СПб.: 2005;-36: 9–30

20. Lukyanova L.D., Kirova Y.I. Mitochondria-controlled signaling mechanisms of brain protection in hypoxia. Front Neurosci. 2015 Oct 1; 9: 320. doi: 10.3389/fnins.2015.00320.

21. Krebs H.A., Eggleston L.V., D’Alessandro A. The effect of succinate and amytal on the reduction of acetoacetate in animal tissues. Biochem J. 1961; 79: 537–549.

22. Chance B., Hollunger G. The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria: 1. General properties and nature of the products of succinate-linked reduction of pyridine nucleotide. J Biol Chem. 1961; 236 (5): 1534–1543.

23. Dienel G.A., Cruz N.F. Aerobic glycolysis during brain activation: adrenergic regulation and influence of norepinephrine on astrocytic metabolism. J Neurochem. 2016 Jul; 138 (1): 14–52. doi: 10.1111/jnc.13630.

24. Мейес П. Окислительное фосфорилирование и транспортные системы митохондрий. В: Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Мир, М.: 2009; 1: 127–139.

25. Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.: РАН, 2019; 215.

26. Толкач А.Б., Долгих В.Т. Влияние реамберина на кислородный баланс, окислительный стресс и лёгочную дисфункцию у пациентов c абдоминальным сепсисом. Бюллетень сибирской медицины. 2012; 11(3): 69–75. doi: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2012-3-69-75.

27. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Глущенко А.В. Реамберин в программе интенсивной терапии у пациентов с распространенным перитонитом. Новости хирургии. 2013; 21 (5): 58–64

28. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Андрианов А.Ю., Баранов Д.В., Неженцева И.В. Окислительный дистресс и его коррекция реамберином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматология. 2013; 9 (5): 18. doi: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2013-5-18.

29. Guillon A., Brea-Diakite D., Cezard A., Wacquiez A., Baranek T., Bourgeais J., Picou F., Vasseur V., Meyer L., Chevalier C., Auvet A., Carballido J.M., Nadal Desbarats L., Dingli F., Turtoi A., Le Gouellec A., Fauvelle F., Donchet A., Crépin T., Hiemstra P.S., Paget C., Loew D., Herault O., Naffakh N., Le Goffic R., Si-Tahar M. Host succinate inhibits influenza virus infection through succinylation and nuclear retention of the viral nucleoprotein. EMBO J. 2022 Jun 14; 41 (12): e108306. doi: 10.15252/embj.2021108306.

30. Vohwinkel C.U., Coit E.J., Burns N., Elajaili H., Hernandez-Saavedra D., Yuan X., Eckle T., Nozik E., Tuder R.M., Eltzschig H.K. Targeting alveolar-specific succinate dehydrogenase A attenuates pulmonary inflammation during acute lung injury. FASEB J. 2021 Apr; 35 (4): e21468. doi: 10.1096/fj.202002778R. PMID: 33687752.

31. Antonioli L., Blandizzi C., Pacher P., Haskó G. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. Nat Rev Cancer. 2013 Dec; 13 (12): 842–57. doi: 10.1038/nrc3613.

32. Eltzschig H.K., Sitkovsky M.V., Robson S.C. Purinergic signaling during inflammation. N Engl J Med. 2012 Dec 13; 367 (24): 2322–2333. doi: 10.1056/NEJMra1205750.

33. Serhan C.N., Chiang N., Dalli J., Levy B.D. Lipid mediators in the resolution of inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct 30; 7 (2): a016311. doi: 10.1101/cshperspect.a016311.

34. Moyon A., Garrigue P., Balasse L., Fernandez S., Brige P., Bouhlel A., Hache G., Dignat-George F., Taïeb D., Guillet B. Succinate Injection rescues vasculature and improves functional recovery following acute peripheral ischemia in rodents: a multimodal imaging study. Cells. 2021 Apr 2; 10 (4): 795. doi: 10.3390/cells10040795.

35. Sapieha P., Sirinyan M., Hamel D., Zaniolo K., Joyal J.-S., Cho J.-H., Honoré J.-C., Kermorvant-Duchemin E., Varma D.R., Tremblay S. et al. The succinate receptor GPR91 in neurons has a major role in retinal angiogenesis. Nat Med. 2008; 14: 1067–1076. doi: 10.1038/nm.1873.

36. Wang T., Xu Y.Q., Yuan Y.X., Xu P.W., Zhang C., Li F., Wang L.N., Yin C., Zhang L., Cai X.C., Zhu C.J., Xu J.R., Liang B.Q., Schaul S., Xie P.P., Yue D., Liao Z.R., Yu L.L., Luo L., Zhou G., Yang J.P., He Z.H., Du M., Zhou Y.P., Deng B.C., Wang S.B., Gao P., Zhu X.T., Xi Q.Y., Zhang Y.L., Shu G., Jiang Q.Y. Succinate induces skeletal muscle fiber remodeling via SUCNR1 signaling. EMBO Rep. 2020 May 6; 21 (5): e50461. doi: 10.15252/embr.202050461.

37. Germanova E., Khmil N., Pavlik L., Mikheeva I., Mironova G., Lukyanova L. The role of mitochondrial enzymes, succinate-coupled signaling pathways and mitochondrial ultrastructure in the formation of urgent adaptation to acute hypoxia in the myocardium. Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14248. doi: 10.3390/ijms232214248.

38. Choi I., Son H., Baek J.H. Tricarboxylic Acid (TCA) Cycle Intermediates: Regulators of Immune Responses. Life (Basel). 2021 Jan 19; 11 (1): 69. doi: 10.3390/life11010069.

39. Xu G., Yuan Y., Luo P., Yang J., Zhou J., Zhu C., Jiang Q., Shu G. Acute succinate administration increases oxidative phosphorylation and skeletal muscle explosive strength via SUCNR1. Front Vet Sci. 2022 Jan 14;8:808863. doi: 10.3389/fvets.2021.808863.

40. Chapela S., Muscogiuri G., Barrea L., Frias-Toral E., Burgos H., Ricart M., Muryan A., Schiel A., Alonso M., Alberto Stella C. Parenteral succinate reduces levels of reactive oxygen species without changing serum caspase-3 levels in septic rats. Anaesthesiol Intensive Ther. 2022; 54 (5): 357–364. doi: 10.5114/ait.2022.122549.

41. Ferreira F., Ladrière L., Vincent J. L., Malaisse W. Prolongation of survival time by infusion of succinic acid dimethyl ester in a caecal ligation and perforation model of sepsis. Hormone and Metabolic Research. 2000; 32 (8): 335–336.

42. Malaisse W. J., Nadi A. B., Ladriere L., Zhang T. M. Protective effects of succinic acid dimethyl ester infusion in experimental endotoxemia. Nutrition. 1997; 13 (4): 330–341.

43. Protti A., Carré J., Frost M. T. et al. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Critical Care Medicine. 2007; 35 (9): 2150–2155.

44. Piel S., Chamkha I., Dehlin A.K., Ehinger J.K., Sjövall F., Elmér E., Hansson M.J. Cell-permeable succinate prodrugs rescue mitochondrial respiration in cellular models of acute acetaminophen overdose. PLoS One. 2020 Apr 6; 15 (4): e0231173. doi: 10.1371/journal.pone.0231173.

45. Мазина Н.К., Мазин П.В. Метааналитический подход к оценке клинической эффективности инфузионного сукцинатсодержащего препарата ремаксола при патологии печени разного генеза. Антибиотики и химиотер. 2015, 60; 11–12: 43–49.

46. Bețiu A.M., Chamkha I., Gustafsson E., Meijer E., Avram V.F., Åsander Frostner E., Ehinger J.K., Petrescu L., Muntean D.M., Elmér E. Cell-permeable succinate rescues mitochondrial respiration in cellular models of amiodarone toxicity. Int J Mol Sci. 2021 Oct 29;22(21):11786. doi: 10.3390/ijms222111786.

47. Mills E.L., Pierce K.A., Jedrychowski M.P., Garrity R., Winther S., Vidoni S. Yoneshiro T., Spinelli J.B., Lu G.Z., Kazak L., Banks A.S., Haigis M.C., Kajimura S., Murphy M.P., Gygi S.P., Clish C.B., Chouchani E.T. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis. Nature. 2018 Aug; 560 (7716): 102–106. doi: 10.1038/s41586-018-0353-2.

48. Ferro A., Carbone E., Zhang J., Marzouk E., Villegas M., Siegel A., Nguyen D., Possidente T., Hartman J., Polley K., Ingram M.A., Berry G., Reynolds T.H., Possidente B., Frederick K., Ives S., Lagalwar S. Short-term succinic acid treatment mitigates cerebellar mitochondrial OXPHOS dysfunction, neurodegeneration and ataxia in a Purkinje-specific spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) mouse model. PLoS One. 2017 Dec 6; 12 (12): e0188425. doi: 10.1371/journal.pone.0188425.

49. Ferro A. et al. (2017). Treating SCA1 mice with water‐soluble compounds to non‐specifically boost mitochondrial function. Journal of Visualized Experiments, (119): 53758.

50. Ives S.J., Zaleski K.S., Slocum C., Escudero D., Sheridan C., Legesse S., Vidal K., Lagalwar S., Reynolds T.H. The effect of succinic acid on the metabolic profile in high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. Physiol Rep. 2020 Nov; 8 (21): e14630. doi: 10.14814/phy2.14630.

51. Боголепова А.Н. Возможности терапии неврологических осложнений сахарного диабета Нервные болезни. 2023; 1: 66–70. doi: https://doi.org/10.24412/2226- 0757-2023-12848.

52. Шах Б.Н., Лапшин В.Н., Кырнышев А.Г., Смирнов Д.Б., Кравченко-Бережная Н.Р. Метаболические эффекты субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты. Общая реаниматология. 2014; 10(1): 33–42. doi: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2014-1-33-42.

53. Климов А.Г., Бирюков А.Н., Тарасенко М.Ю., Грицай А.Н., Струков Е.Ю. Использование реамберина при проведении противошоковой терапии у тяжело обожжённых. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020; 2: 95–99. doi: https://doi.org/10.17116/hirurgia202002195.

54. Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Совершенствование патогенетической терапии при заболеваниях бактериальной этиологии. Журнал инфектологии. 2012; 4 (3): 67–75. doi: https://doi.org/10.24411/0235-2990-2018-00021.

55. Петухов В.А., Семенов Ж.С. Перитонит и эндотелиальная дисфункция. Под ред. академика В.С.Савельева. «Макс Пресс», М.: 2011; 156.

56. Симутис И.С, Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., КоваленкоА.Л., Сапожников К.В. Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Общая реаниматология. 2021; 17 (3): 50–64. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-3-5.

57. Яковлев А. Ю., Певнев А. А., Дудорова М. В. и др. Метаболическая терапия и её влияние на респираторную функцию лёгких у пациентов с тяжёлым течением COVID-19. Казанский медицинский журнал. 2022; 103 (3): 364–372. doi: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-364.

58. Ливанов Г.А., Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Лоладзе А.Т., Глушков С.И., Коваленко А.Л. Использование реамберина в комплексе интенсивной терапии острых отравлений. Клиническая медицина. 2016; 94 (5): 339–346. doi: https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-5-339-346.

59. Лхагвадорж Ч., Содном Ю. Включение Реамберина в схему инфузионной терапии пациентов с алкогольной интоксикацией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020; 6: 14–18. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-6-14-18.

60. Александрович Ю. С., Пшениснов К. В., Красносельский К. Ю. и др. Влияние растворов на основе субстратов цикла трикарбоновых кислот на показатели температуры у детей во время анестезии. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62 (1): 28–32. doi: https://doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-1-29-32.

61. Клюйко Д.А., Корик В.Е, Жидков С.А. Применение цитофлавина в комплексном лечении острого панкреатита. Новости хирургии. 2012; 20 (3): 22–27.

62. Салихова К.Ш., Рустамова М.Ш., Салимов Ш.Т., Абдусаматов Б.З. Влияние цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорождённых с некротизирующим энтероколитом. Вопросы практической педиатрии. 2021; 16 (6): 63–67. doi: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2021-6-63-67.