Современные представления о биосинтезе пептидного антибиотика грамицидина S
https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-5-6-64-71
EDN: KPGFFW
Аннотация
Грамицидин S — циклический декапептидный антибиотик, продуцируемый почвенной бактерией Aneurinibacillus migulanus (ранее Bacillus brevis, Brevibacillus brevis), один из первых открытых антибиотиков. В последние годы наблюдается возрождение интереса исследователей к грамицидину S, поскольку к нему не вырабатывается антибиотикорезистентность, и он высоко активен в отношении биоплёнок. В обзоре рассмотрены современные представления о структуре, биологической роли и антимикробном действии грамицидина S, а также о путях его биосинтеза и влиянии на биосинтез параметров культивирования и компонентов питательной среды.
Об авторах
Е. Р. Митина
ФГБУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Екатерина Романовна Митина, ассистент
Институт тонких химических технологий; кафедра
биотехнологии и промышленной фармации
Москва
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
А. Б. Пшеничникова
ФГБУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Анна Борисовна Пшеничникова, к. х. н., доцент
Институт тонких химических технологий; кафедра
биотехнологии и промышленной фармации
Москва
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
О. В. Ефременкова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ольга Владимировна Ефременкова, к. б. н., зав. сектором
сектор поиска природных соединений, преодолевающих устойчивость бактерий
Москва
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Список литературы
1. Dubos R. J., Cattaneo C. Studies on a bactericidal agent extracted from a soil bacillus. J Exp Med. 1939; 70 (3): 249–256. doi: 10.1084/jem.70.3.249.
2. Hotchkiss R. D., Dubos R. J. Bactericidal fractions from an aerobic sporulating bacillus. J Biol Chem. 1940; 136 (3): 803–804. doi: 10.1016/S0021-9258(18)73041-X.
3. Gause G. F., Brazhnikova M. G. Gramicidin S and its use in the treatment of infected wounds. Nature. 1944; 154 (3918): 703–703. doi: 10.1038/154703a0.
4. Pavithrra G., Rajasekaran R. Gramicidin peptide to combat antibiotic resistance : a review. Int J Pept Res Ther. 2020; 26 (1): 191–199. doi: 10.1007/s10989-019-09828-0
5. Guan Q., Huang S., Jin Y., Campagne R., Alezra V., Wan Y. Recent advances in the exploration of therapeutic analogues of gramicidin S, an old but still potent antimicrobial peptide. J Med Chem. 2019; 62 (17): 7603–7617. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00156
6. Moravej H., Moravej Z., Yazdanparast M., Heiat M., Mirhosseini A., Moosazadeh Moghaddam M., Mirnejad R. Antimicrobial peptides: features, action, and their resistance mechanisms in bacteria. Microb Drug Resist. 2018; 24 (6): 747–767. doi: 10.1089/mdr.2017.0392.
7. Mogi T., Kita K. Gramicidin S and polymyxins: the revival of cationic cyclic peptide antibiotics. Cell Mol Life Sci. 2009; 66 (23): 3821–3826. doi: 10.1007/s00018-009-0129-9.
8. Guan Q., Huang S., Jin Y., Campagne R., Alezra V., Wan Y. Recent advances in the exploration of therapeutic analogues of gramicidin S, an old but still potent antimicrobial peptide. J Med Chem. 2019; 62 (17): 7603–7617. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00156
9. Andryukov B. G., Besednova N. N., Zaporozhets T. S. To the 80<sup></sup> anniversary of gramicidin C сreation: from the study of the asymmetry of bacterial molecules to the discovery of antimicrobial peptides. Antibiot Chemother. 2022; 67 (3-4): 85–92. doi: 10.37489/0235-2990-2022-67-3-4-85-92
10. Kalyvas J. T., Wang Y., Toronjo-Urquiza L., Stachura D. L., Yu J., Horsley J. R., Abell A. D. A new gramicidin S analogue with potent antibacterial activity and negligible hemolytic toxicity. J Med Chem. 2024; 67 (13): 10774–10782. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c00261.
11. Wang Y., Kalyvas J. T., Evans J. D., Toronjo-Urquiza L., Horsley J. R., Abell A. D. Expanding the therapeutic window of gramicidin S towards a safe and effective systemic treatment of methicillin-resistant S. aureus infections. Eur J Med Chem. 2025; 283: 117128. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.117128.
12. Kalyvas J. T., Wang Y., Romeo O., Horsley J. R., Abell A. D. Broad-spectrum gramicidin S derivatives with potent activity against multidrug-resistant gram-negative ESKAPE Pathogens. Antibiotics. 2025; 14 (5): 423. doi: 10.3390/antibiotics14050423.
13. Swierstra J., Kapoerchan V., Knijnenburg A., Van Belkum A., Overhand M. Structure, toxicity and antibiotic activity of gramicidin S and derivatives. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016; 35 (5): 763–769. doi: 10.1007/s10096-016-2595-y.
14. Berditsch M., Afonin S., Reuster J., Lux H., Schkolin K., Babii O., Radchenko D. S., Abdullah I., William N., Middel V., Strähle U., Nelson A., Valko K., Ulrich A. S. Supreme activity of gramicidin S against resistant, persistent and biofilm cells of staphylococci and enterococci. Sci Rep. 2019; 9 (1): 17938. doi: 10.1038/s41598-019-54212-z.
15. Stauss-Grabo M., Atiye S., Le T., Kretschmar M. Decade-long use of the antimicrobial peptide combination tyrothricin does not pose a major risk of acquired resistance with gram-positive bacteria and Candida spp. Pharm. 2014; 69 (11): 838–841. doi: 10.1691/ph.2014.4686.
16. Kaplan J. B. Antibiotic-induced biofilm formation. Int J Artif Organs. 2011; 34 (9): 737–751. doi: 10.5301/ijao.5000027.
17. Berditsch M., Jäger T., Strempel N., Schwartz T., Overhage J., Ulrich A. S. Synergistic effect of membrane-active peptides polymyxin b and gramicidin S on multidrug-resistant strains and biofilms of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59 (9): 5288–5296. doi: 10.1128/aac.00682-15.
18. Berditsch M., Lux H., Babii O., Afonin S., Ulrich A. Therapeutic potential of gramicidin S in the treatment of root canal infections. Pharmaceuticals. 2016; 9 (3): 56. doi: 10.3390/ph9030056.
19. Dubkara H., Lal J., Saxena D., Akhir A., Maitra R., Chopra S., Reddy D. N. Discovery of a potent ornithine-modified gramicidin S analogue against drug-resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis with minimal red blood cell toxicity. Eur J Med Chem. 2025; 292: 117654. doi: 10.1016/j.ejmech.2025.117654.
20. Riool M., Patrulea V., Monteiro C. Antimicrobial peptide–polymer conjugates. Pharmaceutics. 2022; 14 (10): 2171. doi: 10.3390/pharmaceutics14102171.
21. Pérez-Betancourt Y., Zaia R., Evangelista M. F., Ribeiro R. T., Roncoleta B. M., Mathiazzi B. I., Carmona-Ribeiro A. M. Characterization and differential cytotoxicity of gramicidin nanoparticles combined with cationic polymer or lipid bilayer. Pharmaceutics. 2022; 14 (10): 2053. doi: 10.3390/pharmaceutics14102053.
22. Li W., Separovic F., O’Brien-Simpson N. M., Wade J. D. Chemically modified and conjugated antimicrobial peptides against superbugs. Chem Soc Rev. 2021; 50 (8): 4932–4973. doi: 10.1039/d0cs01026j.
23. Vashchenko O. V., Berest V. P., Sviechnikova L. V., Kutsevol N. V., Kasian N. A., Sofronov D. S., Skorokhod O. Modifying membranotropic action of antimicrobial peptide gramicidin S by star-like polyacrylamide and lipid composition of nanocontainers. Int J Mol Sci. 2024; 25 (16): 8691. doi: 10.3390/ijms25168691.
24. Antezana P. E., Municoy S., Bellino M. G., Martini M. F., Desimone M. F. Nanodelivery of the gramicidin peptide for enhancing antimicrobial activity. Eur J Lipid Sci Technol. 2021; 123 (8). doi: 10.1002/ejlt.202000389.
25. Marahiel M. A., Danders W., Krause M., Kleinkauf H. Biological role of gramicidin S in spore functions: studies on gramicidin-S-negative mutants of Bacillus brevis ATCC9999. Eur J Biochem. 1979; 99 (1): 49–55. doi: 10.1111/j.1432-1033.1979.tb13229.x.
26. Berditsch M., Trapp M., Afonin S., Weber C., Misiewicz J., Turkson J., Ulrich A. S. Antimicrobial peptide gramicidin S is accumulated in granules of producer cells for storage of bacterial phosphagens. Sci Rep. 2017; 7 (1): 44324. doi: 10.1038/srep44324.
27. Kondejewski L. H., Farmer S. W., Wishart D. S., Kay C. M., Hancock R. W., Hodges R. S. Modulation of structure and antibacterial and hemolytic activity by ring size in cyclic gramicidin S analogs. J Biol Chem. 1996; 271 (41): 25261–25268. doi: 10.1074/jbc.271.41.25261.
28. Mogi T., Kita K. Gramicidin S and polymyxins: the revival of cationic cyclic peptide antibiotics. Cell Mol Life Sci. 2009; 66 (23): 3821–3826. doi: 10.1007/s00018-009-0129-9.
29. Prenner E. J., Lewis R. N. A. H., McElhaney R. N. The interaction of the antimicrobial peptide gramicidin S with lipid bilayer model and biological membranes. Biochim Biophys Acta BBA — Biomembr. 1999; 1462 (1–2): 201–221. doi: 10.1016/S0005-2736(99)00207-2.
30. Strøm M. B., Rekdal Ø., Svendsen J. S. Antimicrobial activity of short arginine‐ and tryptophan‐rich peptides. J Pept Sci. 2002; 8 (8): 431–437. doi: 10.1002/psc.398.
31. Капрельянц А. С., Никифоров В. В., Мирошников А. И., Снежкова Л. Г., Еремин В. А., Островский Д. Н. Мембраны бактерий и механизм действия антибиотика грамицидина S. Биохимия. 1977; 42 (2): 329–337.
32. Llamas-Saiz A. L., Grotenbreg G. M., Overhand M., Van Raaij M. J. Double-stranded helical twisted β-sheet channels in crystals of gramicidin S grown in the presence of trifluoroacetic and hydrochloric acids. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2007; 63 (3): 401–407. doi: 10.1107/S0907444906056435.
33. Afonin S., Dürr U. H. N., Wadhwani P., Salgado J., Ulrich A. S. Solid state NMR structure analysis of the antimicrobial peptide gramicidin S in lipid membranes: concentration-dependent re-alignment and self-assembly as a β-barrel. Top Curr Chem. 2008; 273: 139–154. doi: 10.1007/128_2007_20.
34. Ashrafuzzaman Md., Andersen O. S., McElhaney R. N. The antimicrobial peptide gramicidin S permeabilizes phospholipid bilayer membranes without forming discrete ion channels. Biochim Biophys Acta BBA — Biomembr. 2008; 1778 (12): 2814–2822. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.08.017.
35. Wenzel M., Rautenbach M., Vosloo J. A., Siersma T., Aisenbrey C. H. M., Zaitseva E., Laubscher W. E., Van Rensburg W., Behrends J. C., Bechinger B., Hamoen L. W. The multifaceted antibacterial mechanisms of the pioneering peptide antibiotics tyrocidine and gramicidin S. Haagsman H. P., Kline K. A., eds. mBio. 2018; 9 (5): e00802–18. doi: 10.1128/mbio.00802-18.
36. Krause M., Marahiel M. A. Organization of the biosynthesis genes for the peptide antibiotic gramicidin S. J Bacteriol. 1988; 170 (10): 4669–4674. doi: 10.1128/jb.170.10.4669-4674.1988.
37. Krätzschmar J., Krause M., Marahiel M. A. Gramicidin S biosynthesis operon containing the structural genes grsA and grsB has an open reading frame encoding a protein homologous to fatty acid thioesterases. J Bacteriol. 1989; 171 (10): 5422–5429. doi: 10.1128/jb.171.10.5422-5429.1989.
38. Weissman K. J. The structural biology of biosynthetic megaenzymes. Nat Chem Biol. 2015; 11 (9): 660–670. doi: 10.1038/nchembio.1883.
39. Marahiel M. A., Essen L.-O. Chapter 13. Nonribosomal peptide synthetases in: methods in enzymology. Vol 458. Elsevier; 2009: 337–351. doi: 10.1016/S0076-6879 (09)04813-7.
40. Vater J., Stein T. H. Structure, function, and biosynthesis of gramicidin S synthetase. In: Comprehensive natural products chemistry. Elsevier; 1999: 319–352. doi: 10.1016/B978-0-08-091283-7.00128-4.
41. Hoyer K. M., Mahlert C., Marahiel M. A. The iterative gramicidin S thioesterase catalyzes peptide ligation and cyclization. Chem Biol. 2007; 14 (1): 13–22. doi: 10.1016/j.chembiol.2006.10.011.
42. Bonhomme S., Dessen A., Macheboeuf P. The inherent flexibility of type I non-ribosomal peptide synthetase multienzymes drives their catalytic activities. Open Biol. 2021; 11 (5): 200386. doi: 10.1098/rsob.200386.
43. Goto K., Fujita R., Kato Y., Asahara M., Yokota A. Reclassification of Brevibacillus brevis strains NCIMB 13288 and DSM 6472 ( = NRRL NRS-887) as Aneurinibacillus danicus sp. nov. and Brevibacillus limnophilus sp. nov. Int J Syst Evol Microbiol. 2004; 54 (2): 419–427. doi: 10.1099/ijs.0.02906-0.
44. Жарикова Г. Г., Ковязин H.B., Лукин A.A., Митронова Т. Н., Савченко Г. В. К вопросу о диссоциации Вас. brevis var. G.-B. Антибиотики. 1963; 8 (4): 327–332.
45. Жарикова Г. Г., Катруха Г. С., Силаев А. Б., Раджапов Р. А. Образование антибиотиков полипептидов различными вариантами Вас. brevis var. G.-B. В сб. Биология Bacillus brevis var G.-B. M.: Изд-во Московского университета 1968; 45–61.
46. Berditsch M., Afonin S., Ulrich A. S. The ability of Aneurinibacillus migulanus (Bacillus brevis) to produce the antibiotic gramicidin S is correlated with phenotype variation. Appl Environ Microbiol. 2007; 73 (20): 6620–6628. doi: 10.1128/AEM.00881-07.
47. Жарикова Г. Г., Макарова Г. Я., Поглазова М. Н., Зарубина А. П. Формирование и развитие колоний диссоциированных форм Bacillus brevis var. G.-B. Микробиология. 1966; 35 (4): 647–650.
48. Matteo C. C., Glade M., Tanaka A., Piret J., Demain A. L. Microbiological studies on the formation of gramicidin S synthetases. Biotechnol Bioeng. 1975; 17 (1): 129–142. doi: 10.1002/bit.260170111.
49. Nesteruk V. V., Syrov K. K. Method for producing and purification of gramicidin S. European Patent EP3660141A1. 2020 Jun. 3.
50. Патент РФ на изобретение № 2447143C2/ 10. 04. 2012. Бюл. № 10. В. В. Дербышев, С. П. Клыков, Кураков В. В. Способ глубинного культивирования Bacillus brevis для получения грамицидина С. https://patents.google.com/patent/RU2447143C2/ru.
51. Matteo C. C., Cooney C. L., Demain A. L. Production of gramicidin S synthetases by Bacillus brevis in continuous culture. J Gen Microbiol. 1976; 96 (2): 415–422. doi: 10.1099/00221287-96-2-415.
52. Berditsch M., Afonin S., Ulrich A. S. The ability of Aneurinibacillus migulanus (Bacillus brevis) to produce the antibiotic gramicidin S is correlated with phenotype variation. Appl Environ Microbiol. 2007; 73 (20): 6620–6628. doi: 10.1128/AEM.00881-07.
53. Winnick R. E., Lis H., Winnick T. Biosynthesis of gramicidin S I. General characteristics of the process in growing cultures of Bacillus brevis. Biochim Biophys Acta. 1961; 49 (3): 451–462. doi: 10.1016/0006-3002(61)90242-6.
54. Vandamme E. J., Leyman D., De Visscher P., De Buyser D., Vansteenkiste G. Effect of aeration and pH on gramicidin S production by Bacillus brevis. J Chem Technol Biotechnol. 1981; 31 (1): 247–257. doi: 10.1002/jctb.503310134.
55. Vandamme E. J., Demain A. L. Nutrition of Bacillus brevis ATCC 9999, the producer of gramicidin S. Antimicrob Agents Chemother. 1976; 10 (2): 265–273. doi: 10.1128/AAC.10.2.265.
56. Asatani M., Kurahashi K. Carbohydrate metabolism in Bacillus brevis ATCC 99991. J Biochem (Tokyo). 1977; 81 (4): 813–822. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a131545.
57. Cause G. F., Brazhnikova M. G. Gramicidin S origin and mode of action. The Lancet. 1944; 244 (6327): 715–716. doi: 10.1016/S0140-6736(00)88377-4.
58. Vogt T. C. B., Schinzel S., Bechinger B. Biosynthesis of isotopically labeled gramicidins and tyrocidins by Bacillus brevis. J Biomol NMR. 2003; 26 (1): 1–11. doi: 10.1023/A:1023074911861.
59. Nimi O., Kubota H., Sugiyama M. Effect of arginine on gramicidin S biosynthesis by Bacillus brevis. J Antibiot (Tokyo). 1982; 35 (5): 615–621. doi: 10.7164/antibiotics.35.615.
60. Berditsch M., Afonin S., Steineker A., Orel N., Jakovkin I., Weber C., Ulrich A. S. Fermentation and cost-effective 13 C/15 N labeling of the nonribosomal peptide gramicidin S for nuclear magnetic resonance structure analysis. Parales R. E., ed. Appl Environ Microbiol. 2015; 81 (11): 3593–3603. doi: 10.1128/AEM.00229-15.
61. Demain A. L., Matteo C. C. Phenylalanine stimulation of gramicidin S formation. Antimicrob Agents Chemother. 1976; 9 (6): 1000–1003. doi: 10.1128/AAC.9.6.1000.
62. Удалова Т. П., Федорова Р. И. Влияние различных питательных веществ на образование грамицидина S Bacillus brevis var. G.-B. Микробиология. 1965; 34 (4): 631–635.
63. Коршунов В. В., Егоров Н. С. Синтетическая среда для развития Bacillus brevis var G.-B. и образования им грамицидина S. Микробиология. 1962; 31 (3): 515–519.
Рецензия
Для цитирования:
Митина ЕР, Пшеничникова АБ, Ефременкова ОВ. Современные представления о биосинтезе пептидного антибиотика грамицидина S. Антибиотики и Химиотерапия. 2025;70(5-6):64-71. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-5-6-64-71. EDN: KPGFFW
For citation:
Mitina ER, Pshenichnikova AB, Efremenkova OV. Current Concepts of the Peptide Antibiotic Gramicidin S Biosynthesis. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2025;70(5-6):64-71. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-5-6-64-71. EDN: KPGFFW
Просмотров:
43
Послать статью по эл. почте 