Исследование противоопухолевой активности четырёх новых производных фенилпиразолотриазина in vitro при изучении цитотоксичности и цитостатичности на культурах клеток рака молочной железы
https://doi.org/10.37489/0235-2990-202570-7-8-19-27
EDN: XNQQIZ
Аннотация
Актуальность. В работе представлены результаты изучения новых производных фенилпиразолотриазина с целью установления возможности их использования в качестве противоопухолевых средств, в том числе для химиотерапии рака молочной железы (РМЖ). Актуальность работы обусловлена широким распространением онкологических заболеваний и высокой смертностью от РМЖ, что диктует необходимость постоянной разработки новых противоопухолевых препаратов.
Цель исследования. Скрининг противоопухолевого потенциала четырёх новых производных фенилпиразолотриазина путём тестирования их цитотоксической (ЦТА) и цитостатической (ЦСА) активности на культурах клеток РМЖ. Материал и методы. Культивирование клеток MCF-7, MDAMB231, BT474 и MCF-10a и определение ЦТА и ЦСА производных фенилпиразолотриазина в концентрациях от 0,25 до 10,0 ммоль/л.
Результаты. Для культуры MCF-7 максимальное подавление выживаемости клеток (МПВ) препарата сравнения темозоломида было равно 2,44, а концентрация, вызывающая 50% гибель клеток (IC₅₀) — 6,81 мм/л, для других культур показатели ЦТА были несколько ниже. Фенилпиразолотриазин 3 продемонстрировал активность ниже темозоломида, IC₅₀ в большинстве достигнут не был. Это производное было классифицировано как соединение с низкой ЦТА и умеренной ЦСА. Фенилпиразолотриазины 1 и 4 проявили более высокую активность, чем у препарата сравнения, и были классифицированы как соединения с низкой или умеренной ЦТА и умеренной ЦСА. Наконец, фенилпиразолотриазин 2 с МПВ 3,70 и IC₅₀ 1,66 ммоль/л показал максимально высокие значения ЦТА и ЦСА.
Заключение. По результатам исследования in vitro четыре новых производных фенилпиразолотриазина могут быть расположены по возрастанию совокупности ЦТА и ЦСА в порядке: фенилпиразолотриазин 3 ˂ темозоломид ˂ фенилпиразолотриазин 1, фенилпиразолотриазин 4 ˂ фенилпиразолотриазин 2. Таким образом, 3-(3'-Фенил-4'-метоксикарбонил-изоксазолил)-7-(п-толил)пиразоло[5,1-c][1,2,4]-триазин (фенилпиразолотриазин 2) является безусловным лидером в протестированной серии новых производных имидазотриазина и рекомендуется для дальнейших доклинических исследований.
Ключевые слова
фенилпиразолотриазин,
цитотоксическая активность,
цитостатическая активность,
рак молочной железы,
клеточная линия MCF-7,
клеточная линия MDAMB231,
клеточная линия BT474,
клеточная линия MCF-10a
При поддержке: Благодарности. Aвторы выражают признательность чл.-корр. РАН, проф. В. В. Удуту (заведующему лабораторией физиологии, молекулярной и клинической фармакологии, заместителю директора по научной и лечебной работе НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук) за полезные обсуждения; также авторы признательны чл.-корр. РАН, проф. Н. В. Чердынцевой (заведующей лаборатории молекулярной онкологии и иммунологии рака, заместителю директора по научной работе НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук) за предоставленные клеточные линии и материалы и их структурирование для последующего анализа
Об авторах
А. Х. Хумаири
ФБУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ахмед Хамид Хумаири — Phd по специальностям «Фармакология, клиническая фармакология», «Онкология, лучевая терапия», ст. преподаватель кафедры медицины катастроф Института общественного здоровья.
Волгоград
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
В. В. Новочадов
ФГАУ ВО «Волгоградский государственный университет»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Валерий Валерьевич Новочадов — д. м. н., профессор кафедры биологии и биоинженерии Института естественных наук.
Волгоград
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Список литературы
1. Caswell-Jin J. L., Sun L. P., Munoz D. et al. Analysis of Breast Cancer Mortality in the US-1975 to 2019. JAMA. 2024; 331 (3): 233–241. doi: 10.1001/jama.2023.25881.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A Cancer J Clin. 2021; 71: 209–249. doi: 10.3322/caac.21660.
3. Wilkinson L., Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. British Journal of Radiology. 2022; 95: 20211033. doi: https://doi.org/10.1259/bjr.20211033.
4. Maugeri S., Sibbitts J., Privitera A. et al. The anti-cancer activity of the naturally occurring dipeptide carnosine: Potential for breast cancer. Cells. 2023; 12 (22): 2592. doi: 10.3390/cells12222592.
5. Delahousse J., Molina L., Paci A. Cyclophosphamide and analogues; a matter of dose and schedule for dual anticancer activities. Cancer Lett. 2024; 598: 217119. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217119.
6. Saito Y., Takekuma Y., Takahashi M. et al. Association of oral mucositis induced by anthracycline-cyclophosphamide and subsequent docetaxel treatment for perioperative breast cancer. Support Care Cancer. 2024; 32 (8): 513. doi: 10.1007/s00520-024-08733-7.
7. Roy M., Fowler A. M., Ulaner G. A., Mahajan A. Molecular classification of breast cancer. PET Clinics. 2023; 18 (4): 441–458. doi: 10.1016/j.cpet.2023.04.002.
8. Zhang Y., Chen F., Balic M., Creighton C. J. An essential gene signature of breast cancer metastasis reveals targetable pathways. Breast Cancer Res. 2024; 26 (1): 98. doi: 10.1186/s13058-024-01855-0.
9. Rositch A. F., Unger-Saldaña K., DeBoer R. J. et al. The role of dissemination and implementation science in global breast cancer control programs: Frameworks, methods, and examples. Cancer. 2020; 126: 2394–2404. doi: 10.1002/cncr.32877.
10. Cao J., Zhang M., Wang B. et al. Chemoresistance and metastasis in breast cancer molecular mechanisms and novel clinical strategies. Frontiers in Oncology. 2021; 11: 658552. doi: 10.3389/fonc.2021.658552
11. Will M., Liang J., Metcalfe C., Chandarlapaty S. Therapeutic resistance to anti-oestrogen therapy in breast cancer. Nature Reviews Cancer. 2023; 23 (10): 673–685. doi: 10.1038/s41568-023-00604-3.
12. Moody C., Wheelhouse R. The medicinal chemistry of imidazotetrazine prodrugs. Pharmaceuticals (Basel). 2014; 7: 797–838. doi: 10.3390/ph7070797.
13. Zhu W., Zhang F., Wang M. et al. Temozolomide alleviates breast carcinoma via the inhibition of EGFR/ERK/ MMP-1 pathway with induction of apoptotic events. Acta Cir Bras. 2024 May 24; 39: e391624. doi: 10.1590/acb391624.
14. Китаева К. В., Ризванов А. А., Соловьева В. В. Современные методы доклинического скрининга противоопухолевых препаратов с применением тест-систем на основе культур клеток. Учёные записки Казанского университета. Серия Естественные науки. 2021; 163 (2): 155–176. doi: https://doi.org/10.26907/2542-064X.2021.2.155-176.
15. Zhang R., Jiang Q., Zhuang Z. et al. A bibliometric analysis of drug resistance in immunotherapy for breast cancer: trends, themes, and research focus. Front Immunol. 2024; 15: 1452303. doi: 10.3389/fimmu.2024.1452303.
16. Хумаири А. Х., Сперанский Д. Л., Садчикова Е. В. Синтез и цитотоксическая активность новых производных азолотриазина при изучении на клеточных культурах. Химико-фармацевтический журнал. 2022; 56 (6): 17–22. doi: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2022-566-17-22.
17. Al-Humairi A. H., Sitnikova S. E., Novochadov V. V. Cytotoxic and cytostatic activity of five new imidazotetrazine derivatives on breast cancer cell cultures MDAMB231, BT474, and MCF-7. Research Results in Pharmacology. 2024; 10 (3): 17–26. doi: https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.479
18. Şeker Karatoprak G., Dumlupınar B., Celep E. et al. A comprehensive review on the potential of coumarin and related derivatives as multitarget therapeutic agents in the management of gynecological cancers. Front Pharmacol. 2024; 15: 1423480. doi: 10.3389/fphar.2024.1423480.
19. Kumar S., Arora A., Sapra S. et al. Recent advances in the synthesis and utility of thiazoline and its derivatives. RSC Advances. 2024; 14 (2): 902–953. doi: 10.1039/d3ra06444a20.
20. Villa-Reyna A. L., Perez-Velazquez M., González-Félix M. L. et al. The structure-antiproliferative activity relationship of pyridine derivatives. Int J Mol Sci. 2024; 25 (14): 7640. doi: 10.3390/ijms25147640.
21. Sadchikova E. V., Mokrushin V. S. Interaction of 3,8-disubstituted imidazo[5,1-c][1,2,4]triazines with nucleophiles. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014; 50 (7): 1014–1020. doi: https://doi.org/10.1007/s10593014-1557-5.
22. Alexeeva D. L., Sadchikova E. V., Volkova N. N., et al. Reactivity of 3-substituted pyrazole-5-diazonium salts towards 3-azolyl enamines. Synthesis of novel 3-azolylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines. Archive for Organic Chemistry. 2016; IV: 114–129. doi: https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.571.
23. Witt B. L., Tollefsbol T. O. Molecular, cellular, and technical aspects of breast cancer cell lines as a foundational tool in cancer research. Life (Basel). 2023; 13 (12): 2311. doi: 10.3390/life13122311.
24. Stockert J. C., Horobin R. W., Colombo L. L., Blázquez-Castro A. Tetrazolium salts and formazan products in cell biology: viability assessment, fluorescence imaging, and labeling perspectives. Acta Histochem. 2018; 120: 159–167. doi: 10.1016/j.acthis.2018.02.005.
25. Jezierzański M., Nafalska N., Stopyra M. et al. Temozolomide (TMZ) in the treatment of glioblastoma multiforme — a literature review and clinical outcomes. Curr Oncol. 2024; 31 (7): 3994–4002. doi: 10.3390/curroncol31070296.
26. Zhu S., Wu Y., Song B. et al. Recent advances in targeted strategies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2023; 16 (1): 100. doi: 10.1186/s13045-023-01497-3.
27. Masci D., Naro C., Puxeddu M. et al. Recent advances in drug discovery for triple-negative breast cancer treatment. Molecules. 2023; 28 (22): 7513. doi: 10.3390/molecules28227513.
28. Andrés C. M. C., Pérez de la Lastra J. M., Munguira E. B. et al. Dual-action therapeutics: DNA alkylation and antimicrobial peptides for cancer therapy. Cancers (Basel). 2024; 16 (18): 3123. doi: 10.3390/cancers16183123.
29. Peng Y., Pei H. DNA alkylation lesion repair: outcomes and implications in cancer chemotherapy. J Zhejiang Univ Sci B. 2021; 22 (1): 47–62. doi: 10.1631/jzus.B2000344.
30. Zhukova L. G., Andreeva I. I., Zavalishina L. E. et al. Breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2021; 23: 5–40. doi: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200823.
Рецензия
Для цитирования:
Хумаири АХ, Новочадов ВВ. Исследование противоопухолевой активности четырёх новых производных фенилпиразолотриазина in vitro при изучении цитотоксичности и цитостатичности на культурах клеток рака молочной железы. Антибиотики и Химиотерапия. 2025;70(7-8):19-27. https://doi.org/10.37489/0235-2990-202570-7-8-19-27. EDN: XNQQIZ
For citation:
Al-Humairi AH, Novochadov VV. Analysis of the Antitumor Activity of Four New Phenylpyrazolotriazine Derivatives In Vitro in a Cytotoxicity and Cytostatic Study on Breast Cancer Cell Cultures. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2025;70(7-8):19-27. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/0235-2990-202570-7-8-19-27. EDN: XNQQIZ
Просмотров:
6
Послать статью по эл. почте 