Исследование фармакокинетики, переносимости и безопасности лекарственных препаратов, содержащих фиксированные комбинации грамицидина С и цетилпиридиния хлорида

Цель. Сравнительное изучение безопасности, переносимости и фармакокинетических параметров лекарственных препаратов Граммидин® нео, таблетки для рассасывания и Граммидин®, спрей для местного применения дозированный, производства АО «Валента Фарм», Россия, при их однократном применении здоровыми добровольцами. Материал и методы. Проведено открытое двухпериодное рандомизированное исследование с перекрёстным дизайном по изучению безопасности, переносимости и фармакокинетических параметров лекарственного препарата Граммидин®, спрей для местного применения дозированный, в сравнении с препаратом Граммидин® нео, таблетки для рассасывания. В исследование включались здоровые добровольцы, которые были рандомизированы в 2 группы в зависимости от последовательности применения препаратов в периодах I и II исследования. Добровольцы, рандомизированные в группу 1, в периоде I исследования рассасывали 1 таблетку препарата Граммидин® нео, а в периоде II — исследователь выполнял 4-кратное орошение слизистой оболочки рта и глотки добровольца препаратом Граммидин®, спрей для местного применения дозированный. Добровольцы, рандомизированные в группу 2, получали препараты исследования в обратном порядке. Отмывочный период между применениями препаратов составил 7 дней. Определение концентрации действующих веществ проводилось при помощи валидированной методики высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией с предварительным извлечением аналитов из биоматериала. На протяжении исследования осуществлялся мониторинг основных параметров жизнедеятельности, проводилась оценка лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и данных электрокардиографии (ЭКГ). Появление жалоб, а также любых отклонений от нормальных физиологических значений в общем состоянии добровольцев, лабораторных анализах и параметрах ЭКГ расценивалось исследователями в качестве нежелательных явлений (НЯ). Результаты. Из 16 добровольцев, применивших препараты исследования в периодах I и II, только у 6 человек в отдельных временных точках определялись концентрации грамицидина С и цетилпиридиния хлорида, превышающие нижний предел количественного определения (НПКО). В связи с недостаточностью данных выполнить расчёты фармакокинетических параметров не представлялось возможным. В ходе исследования было зарегистрировано 1 НЯ лёгкой степени тяжести у 1 добровольца — «боль в области установки катетера». Связь зарегистрированного НЯ с применением препарата была расценена как неопределённая. Данное НЯ разрешилось самостоятельно и не потребовало дополнительных действий со стороны исследователя. Заключение. Проведённое исследование показало, что грамицидин С и цетилпиридиния хлорид при местном нанесении на слизистую оболочку ротоглотки обладают крайне низкой биодоступностью, вследствие чего рассчитать их фармакокинетические параметры при местном нанесения не представлялось возможным. При этом, вне зависимости от применяемой лекарственной формы (таблетки или спрей), исследуемая комбинация действующих веществ обладала благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью.

1. Овчинников А. Ю., Мирошниченко Н. А., Акопян Л. В., Рябинин В. А. Сравнительная характеристика эффективности местной терапии при остром тонзиллофарингите. Вестник оториноларингологии. 2022; 87 (2): 17–21. doi: https://doi.org/10.17116/otorino20228702117.

2. Мальцева Г. С. Лечение больных острым тонзиллофарингитом. Справочник поликлинического врача. 2012; 7: 23–27.

3. Егорова О. А. Местная терапия боли в горле на фоне антибиотико-резистентности. Медицинский совет. 2022; 16 (8): 68–76. doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-8-68-76.

4. Карпищенко С. А., Колесникова О. М. Местная терапия острого тонзиллофарингита. РМЖ. 2022; 2: 50–54.

5. Бойкова Н. Э. Местная терапия острых воспалительных заболеваний глотки — современные подходы. РМЖ. 2012; 3: 116.

6. Чарушин А. О., Еловиков А. М., Чарушина И. П., Бородулина И. И. Острая воспалительная патология ротоглотки. Учебное пособие. ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. Пермь: 2024; 126. ISBN 978-5-7812-0710-7.

7. Радциг Е. Ю., Богомильский М. Р., Котова Е. Н., Пивнева Н. Д. Боль в горле: симптом и способы лечения. РМЖ. 2012; 16: 832.

8. Росаткевич А. Г., Павлычева Д. К., Денисюк Д. А., Антипят Н. А., Сметанина С. В., Лазарева Н. Б., Пайганова Н. Э. Применение топических антисептических средств при остром тонзиллофарингите: оценка современных тенденций лечения и профилактики осложнений. Терапия. 2019; 6 (32): 183–189.

9. Филиппова О. В. Острый тонзиллофарингит: возможности комбинированного лечения. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024; 8 (8): 477–483. doi: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2024-8-8-6.

10. Острый тонзиллит и фарингит (Острый тонзиллофарингит). Клинические рекомендации. 2024.

11. Радциг Е. Ю., Гуров А. В. Боль в горле. Перекрестье проблем и поиски решений. РМЖ. Мать и дитя. 2022; 5 (3): 228–236. doi: https://doi.org/10.32364/2618-8430-2022-5-3-228-236.

12. Gause G. F. Gramicidin S Review of recent work. The Lancet. 1946; 248 (6411): 46–47.

13. Berditsch M., Afonin S., Reuster J., Lux H., Schkolin K., Babii O. et al. Supreme activity of gramicidin S against resistant, persistent and biofilm cells of staphylococci and enterococci. Scientific Reports. 2019: 29; 9 (1): 17938. doi: 10.1038/s41598-019-54212-z.

14. Гуров А. В., Боровкова К. Е., Крышень К. Л., Никифорова Л. Р., Салмова Ю. В. Оценка бактерицидной активности грамицидина С в отношении клинических изолятов Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus при однократном и многократном воздействии. Антибиотики и химиотер. 2022; 67 (7–8): 8–18. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-8-18.

15. Enayathullah M. G., Parekh Y., Banu S., Ram S., Nagaraj R., Kumar B. K., Idris M. M. Gramicidin S and melittin: potential anti-viral therapeutic peptides to treat SARS-CoV-2 infection. Sci Rep. 2022 Mar 2; 12 (1): 3446. doi: 10.1038/s41598-022-07341-x. PMID: 35236909; PMCID: PMC8891299.

16. Mao X., Auer D. L., Buchalla W., Hiller K-A., Maisch T., Hellwig E., Al-Ahmad A., Cieplika F. Cetylpyridinium Chloride: Mechanism of Action, Antimicrobial Efficacy in Biofilms, and Potential Risks of Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2020: 22; 64 (8): e00576–20. doi: 10.1128/aac.00576-20.

17. Quisno R., Foter M. J. Cetyl pyridinium chloride; germicidal properties. J Bacteriol. 1946: 52: 111–7. doi: 10.1128/JB.52.1.111-117.1946.

18. Мелехина Е. В., Музыка А. Д., Понежева Ж. Б., Горелов А. В. Цетилпиридиния хлорид в составе комбинированных препаратов для взрослых и детей в период пандемии COVID-19: подтвержденные возможности и перспективы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021; 5 (11): 728–736. doi: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-11-728–736.

19. Elgamal Z., Singh P., Geraghty P. The Upper Airway Microbiota, Environmental Exposures, Inflammation, and Disease. Medicina (Kaunas). 2021; 57 (8): 823. doi: 10.3390/medicina57080823.

20. Nesbitt H., Burke C., Haghi M. Manipulation of the upper respiratory microbiota to reduce incidence and severity of upper respiratory viral infections: a literature review. Front Microbiol. 2021; 12: 713703. doi: 10.3389/fmicb.2021.713703.

21. Караулов А. В., Афанасьев С. С., Алешкин В. А., Воропаева Е. А., Афанасьев М. С., Несвижский Ю. В. и др. Микрофлора, колонизационная резистентность слизистых и мукозальный иммунитет. Иммунология. 2015; 36 (5): 290–295.

22. Gallardo-Becerra L., Cervantes-Echeverria M., Cornejo-Granados F., Vazquez-Morado L. E., Ochoa-Leyva A. Perspectives in searching antimicrobial peptides (AMPs) produced by the microbiota. Microb Ecol. 2023; 87 (1): 8. doi: 10.1007/s00248-023-02313-8.

23. Wenzel M., Kohl B., Münch D., Raatschen N., Albada H. B., Hamoen L. et al. Proteomic response of Bacillus subtilis to lantibiotics reflects differences in interaction with the cytoplasmic membrane. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56 (11): 5749–5757. doi: 10.1128/AAC.01380-12.

24. Kalyvas J. T., Wang Y., Romeo O., Horsley J. R., Abell A. D. Broad-spectrum Gramicidin S derivatives with potent activity against multidrug-resistant gram-negative ESKAPE pathogens. Antibiotics (Basel). 2025 Apr 22; 14 (5): 423. doi: 10.3390/antibiotics14050423.

25. Захарова И. Н., Бережная И. В., Кузнецова И. С., Чередникова Т. А., Махаева А. В., Одинцова В. Е., Кошечкин С. И., Романов В. А. Влияние местного применения этиотропных препаратов на микробиоту ротоглотки у детей с острой респираторной инфекцией. Медицинский совет. 2024; 18 (1): 25–38. doi: https://doi.org/10.21518/ms2024-037.