Базидиальные грибы Ganoderma lucidum, Kuehneromyces mutabilis, Flammulina velutipes, Pleurotus ostreatus и Lentinula edodes как возможные продуценты ингибиторов биосинтеза стеролов

Актуальность. Важнейшей проблемой современной медицины по-прежнему остаются сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания, в особенности вызываемые возбудителями, устойчивыми к имеющимся лекарственным препаратам. Разработка принципиально новых лекарственных препаратов возможна благодаря поиску природных соединений. Применение новых методов поиска, вовлечение в него новых групп организмов, включая базидиомицеты, могут способствовать значительному повышению его эффективности и, в конечном счёте, привести к созданию новых более действенных лекарственных средств.

Цель. Выявление ингибиторов биосинтеза стеролов (ИБС) среди продуктов жизнедеятельности высших грибов базидиомицетов.

Материал и методы. Выращивание базидиомицетов проводили методом погружённого культивирования. Анализировали этилацетатные экстракты культуральной жидкости продуцентов и этанольные экстракты, получаемые из мицелия продуцентов. Оценку антибактериальной и антифунгальной активности проводили методом серийных разведений с определением минимальной подавляющей концентрации, а также диффузионным методом в агар. Выявление ИБС проводили с помощью ранее разработанной тест-системы с использованием микробной модели Halobacterium salinarum.

Результаты. Изучение штаммов базидиальных грибов Ganoderma lucidum, Kuehneromyces mutabilis, Flammulina velutipes, Pleurotus ostreatus и Lentinula edodes позволило выявить у многих из них способность к образованию ИБС. В экстрактах некоторых штаммов L. edodes, а также в экстрактах, полученных из мицелия штаммов G. lucidum и K. mutabilis, обнаружены ингибиторы ранних этапов биосинтеза стеролов, подавляющее действие которых на культуру H. salinarum снималось добавлением мевалоновой кислоты. В антибиотических комплексах других штаммов имелись, по-видимому, ингибиторы более поздних (после образования мевалоната) этапов биосинтеза стеролов. У ряда штаммов выявлена также антибиотическая активность, главным образом, в отношении грамположительных бактерий и грибов.

Заключение. Многие изученные штаммы показали способность к образованию ИБС, главным образом, ингибиторов поздних этапов биосинтеза стеролов. Способность к образованию ингибиторов ранних (до образования мевалоната) этапов биосинтеза стеролов выявлена у нескольких штаммов L. edodes, а также штамма P. eryngii 10, используемого в качестве контроля. 

1. Тренин А.С. Микробные метаболиты — ингибиторы биосинтеза стеролов, их химическое разнообразие и особенности механизма действия. Биоорганическая химия. 2013; 39 (6): 633–657.

2. Zhu T, Chen X, Li C, Tu J, Liu N, Xu D, Sheng C. Lanosterol 14α-demethylase (CYP51)/histone deacetylase (HDAC) dual inhibitors for treatment of Candida tropicalis and Cryptococcus neoformans infections. Eur J Med Chem. 2021; Oct 5; 221: 113524. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113524.

3. Han G, Liu N, Li C, Tu J, Li Z, Sheng C. Discovery of novel fungal lanosterol 14α-demethylase (CYP51)/Histone deacetylase dual inhibitors to treat azole-resistant candidiasis. J Med Chem. 2020; 63 (10): 5341–5359. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00102.

4. Nes WD, Chaudhuri M, Leaver DJ. Druggable sterol metabolizing enzymes in infectious diseases: cell targets to therapeutic leads. Biomolecules. 2024; 14 (3): 249. doi: 10.3390/biom14030249.

5. Hillis AL, Martin TD, Manchester HE, Högström J, Zhang N, Lecky E, et al. Targeting cholesterol biosynthesis with statins synergizes with AKT inhibitors in triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2024; 84 (19): 3250–3266. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0970.

6. Poirot M. Sterol metabolism and cancer. Biochem Pharmacol. 2022 Feb; 196: 114843. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114843.

7. Wang H, Lu Z, Li Y, Liu T, Zhao L, Gao T, et al. Virtual screening of novel 24-dehydroxysterol reductase (DHCR24) inhibitors and the biological evaluation of irbesartan in cholesterol-lowering effect. Molecules. 2023; 28 (6): 2643. doi: 10.3390/molecules28062643.

8. Marahatha R, Basnet S, Bhattarai BR, Budhathoki P, Aryal B, Adhikari B, et al. Potential natural inhibitors of xanthine oxidase and HMG-CoA reductase in cholesterol regulation: in silico analysis. BMC Complement Med Ther. 2021 Jan 1; 21 (1): 1. doi: 10.1186/s12906-020-03162-5.

9. Тренин А.С. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы. Антибиотики и химиотер. 2015; 60 (7–8): 34–46.

10. Soppa J. From genomes to function: haloarchaea as model organisms. Microbiology (Reading). 2006; 152 (Pt 3): 585–590. doi: 10.1099/mic.0.28504-0.

11. Lasunción MA, Martínez-Botas J, Martín-Sánchez C, Busto R, Gómez-Coronado D. Cell cycle dependence on the mevalonate pathway: Role of cholesterol and non-sterol isoprenoids. Review. Biochem Pharmacol. 2022 Feb; 196: 114623. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114623.

12. Тренин А.С. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер. 2013; 58 (5–6): 3–10.

13. Pandey VV, Varshney VK, Pandey A. Lovastatin: a journey from Ascomycetes to Basidiomycetes fungi. Journal of Biologically Active Products from Nature. 2019; 9 (3): 162–178. doi: 10.1080/22311866.2019.1622452

14. Atli B, Yamac M. Screening of medicinal higher Basidiomycetes mushrooms from Turkey for lovastatin production. Int J Med Mushrooms. 2012; 14 (2): 149–159. doi: 10.1615/intjmedmushr.v14.i2.30.

15. Альмяшева Н.Р., Ярина М.С., Голышкин А.В., Джавахян Б.Р., Краснопольская Л.М. Антиоксидантные свойства водорастворимых полисахаридов и этанольных экстрактов мицелия ксилотрофных базидиальных грибов. Антибиотики и химиотер. 2017; 62 (7–8): 8–12.

16. CLSI M38-A2. Ed. 2. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standart. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2008.

17. CLSI M27-S3. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2013.

18. Краснопольская Л.М., Тренин А.С., Бычкова О.П., Цвигун Е.А., Джавахян Б.Р. Погруженная культура Pleurotus eryngii: антибиотические свойства и способность к образованию ингибиторов биосинтеза стеролов. Universum: химия и биология. 2015; 11 (18): 4.

19. Тренин А.С. Микробные модели в поиске ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер. 2013; 58 (7–8): 3–14.

20. Anke T. Secondary metabolites from mushrooms. J Antibiot (Tokyo). 2020; 73 (10): 655–656. doi: 10.1038/s41429-020-0358-6.

21. Lysakova V, Krasnopolskaya L, Yarina M, Ziangirova M. Antibacterial and antifungal activity of metabolites from Basidiomycetes: a review. Antibiotics (Basel). 2024; 13 (11): 1026. doi: 10.3390/antibiotics13111026.

22. Bhambri A, Srivastava M, Mahale VG, Mahale S, Karn SK. Mushrooms as potential sources of active metabolites and medicines. Front Microbiol. 2022 Apr 26; 13: 837266. doi: 10.3389/fmicb.2022.837266.

23. Schrey H, Lambert C, Stadler M. Fungi: pioneers of chemical creativity — Techniques and strategies to uncover fungal chemistry. IMA Fungus. 2025 Mar 7; 16: e142462. doi: 10.3897/imafungus.16.142462.