Нетуберкулёзные микобактериозы: механизмы антибиотикорезистентности и потенциал применения бактериофагов

В настоящее время микобактериозы занимают одну из ведущих позиций в структуре инфекционной патологии, представляя значимую проблему для системы здравоохранения. Помимо патогенов классических инфекций — Mycobacterium leprae и Mycobacterium tuberculosis — в настоящее время идентифицировано более 200 видов нетуберкулёзных микобактерий (НТМБ), ассоциированных с развитием поражений различных органов и систем. В представленном обзоре приведена эпидемиологическая и клиническая характеристика микобактериозов, а также рассмотрены современные подходы к стандартной этиотропной терапии. Особое внимание уделено ключевым факторам, лимитирующим эффективность лечения: структурно-функциональным особенностям микобактериальной клетки и феномену приобретённой антибиотикорезистентности. В обзоре представлены результаты использования в качестве альтернативного лечения микобактериофагов, а также определены основные проблемы фаготерапии и возможности её использования в качестве перспективной терапевтической стратегии, реализация которой позволит увеличить эффективность лечения микобактериозов традиционными антибактериальными препаратами, уменьшит риск развития антибиотикорезистентности нетуберкулёзных микобактерий, а также позволит воздействовать на трудно эрадицируемые формы бактериальной персистенции, включая штаммы, образующие биоплёнки и внутриклеточно локализованные в составе гранулем.

1. Петров И.В., Амирова Т.Х., Петрова Л.В., Петрова Ф.С., Севастьянова Э.В., Валиев Р. И. Микробиологические и эпидемиологические особенности микобактериозов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2020; 19 (3): 89–94. doi: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2020-19-3-89-94.

2. Barletta RG, Steffen DJ. Mycobacteria. In the book «Veterinary Microbiology». edited by DS McVeigh, M Kennedy, MM Chengappa, R Wilkes (eds.). 2022; https://doi.org/10.1002/9781119650836.ch36.

3. Макарова М.В., Гунтупова Л.Д. Нетуберкулёзные микобактерии. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020; 20 (2): 97–102. doi: https://doi.org/10.30895/2221-996X-2020-20-2-97-102.

4. Zhu YN, Xie JQ, He XW, Peng B, Wang CC, Zhang GJ, Gao YH. Prevalence and clinical characteristics of nontuberculous mycobacteria in patients with bronchiectasis: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2021; 100 (12): 1218–1229.

5. Петрова Ф.С., Петров И.В., Амирова Т.Х., Петрова Л.В. Микобактериоз: обзор доказанных клинических проявлений у человека. Вестник Авиценны. 2020; 22 (3): 482–488. doi: https://doi.org/10.25005/2074-0581-2020-22-3-484-490.

6. Sharma SK, Upadhyay V. Epidemiology, diagnosis & treatment of nontuberculous mycobacterial diseases. Indian J Med Res. 2020; 152 (3): 185–226. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_902_20.

7. Свиридов Ф.С., Литвинова М.М., Карнаушкина М.А., Макарьянц Н.Н., Горбунова М.В. Генетические факторы риска нетуберкулёзных микобактериальных заболеваний легких (систематический обзор). Современные технологии в медицине. 2024; 16 (5): 62–72.

8. Sharma V, Mandavdhare HS, Prasad KK, Singh H, Dutta U. Tubercular colitis masquerading as ischemic colitis: An unusual presentation. Int J Mycobacteriol. 2017; 6 (4): 404–406. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_132_17

9. Gill LI, Dominic K, Tiberi S. Atypical mycobacterial infections: treatment and indications. Curr Opin Pulm Med. 2021; 27: 216–223. doi: 10.1097/MCP.0000000000000764.

10. Malhotra AM, Arias M, Backx M, Gadsb J, Goodma A, Gourlay, Y, Kunst H. Extrapulmonary nontuberculous mycobacterial infections: a guide for the general physician. Clin Med (Lond). 2024; 24 (1): 100016. doi: 10.1016/j.clinme.2024.100016.

11. Cristancho-Rojas C, Varley CD, Lara SC, Kherabi Y, Henkle E, Winthrop KL. Epidemiology of Mycobacterium abscessus. Clin Microbiol Infect. 2024; 30 (6): 712–717. doi: 10.1016/j.cmi.2023.08.035.

12. Ong LT. Epidemiology of nontuberculous mycobacteria infection in Asia: A narrative review. Indian J Tuberc. 2025; 72 (2): 259–265. doi: 10.1016/j.ijtb.2024.08.006.

13. Альховик О. И., Мешков И. О., Петренко Т И., Евдокимова Л. С. Выявление нетуберкулёзных микобактерий, циркулирующих в разных регионах Сибири, и анализ их лекарственной устойчивости. Туберкулёз и болезни лёгких. 2019; 97 (10): 5–11. doi: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-10-5-11.

14. Анисимова А.И., Павлова М.В., Арчакова Л.И., Сапожникова Н.В., Чернохаева И.В., Гаврилов П.В., Cоколович Е.Г. Микобактериозы лёгких: сложности диагностики и лечения (обзор литературы). Медицинский альянс. 2020; 8 (1): 25–31. doi: https://doi.org/10.36422/23076348-2020-8-1-25-31.

15. Conyers LE, Saunders BM. Treatment for non-tuberculous mycobacteria: challenges and prospects. Front Microbiol. 2024; 15: 1394220. doi: 10.3389/fmicb.2024.1394220.

16. Wang XY, Jia QN, Li J. Treatment of non-tuberculosis mycobacteria skin infections. Frontiers in Pharmacology. 2023; 14: 1242156. doi: 10.3389/fphar.2023.1242156.

17. Bhanushali J, Jadhav U, Ghewade B, Wagh P. Unveiling the clinical diversity in nontuberculous mycobacteria (NTM) infections: a comprehensive review. Cureus. 2023; 15 (11): e48270. doi: 10.7759/cureus.48270.

18. Raznatovska ОМ, Shalmin OS, Fedorec AV, Batrak KA. A clinical case of non-tuberculosis mycobacterial infection of the lungs and larynx. Infusion & Chemotherapy. 2024; 7 (2): 44–48. doi: https://doi.org/10.32902/2663-0338-2024-2-44-48.

19. Умпелева Т.В., Скорняков С.Н., Вахрушева Д.В. Биоплёнки при микобактериальной инфекции. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2024; 26 (1): 14–20. doi: https://doi.org/10.36488/cmac.2024.1.14-20.

20. Falkinham 3rd JO. Challenges of NTM Drug Development. Front. Microbiol. 2018; 9:1613. doi: 10.3389/fmicb.2018.01613.

21. Elgera-Repetto AS, Chacon-Salinas R, Serna-Cortez JF, Rivera-Gutierrez S, Ortiz-Navarrete V, Estrada-Garcia I, Gonzalez y Merchant JA. Differential response of macrophages to slow-growing and fast-growing pathogenic mycobacteria. Biomed Res Int. 2014; 2014: 916521. doi: 10.1155/2014/916521.

22. Moon SM, Park HY, Kim SY, Jhun BW, Lee H, Jeon K, et al. Clinical characteristics, treatment outcomes, and resistance mutations associated with macrolide-resistant Mycobacterium avium complex lung disease. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60 (11): 6758–6765. doi: 10.1128/AAC.01240-16.

23. Nasiri MJ, Hayili M, Gazi M, Gudarzi H, Pormohammad A, Imani Fuladi AA, Feyzabadi MM. New Insights in to the intrinsic and acquired drug resistance mechanisms in mycobacteria. Front Microbiol. 2017; 8: 681. doi: 10.3389/fmicb.2017.00681.

24. Munita JM; Arias KA; Unit AR; Santiago A. De HHS Mechanisms for public access to antibiotic resistance. Public Access HHS. 2016; 4: 1–37.

25. Шипицына И.В., Осипова Е.В. Эффективность амикацина в комбинации с трипсином в отношении биоплёночных форм бактерий P. aeruginosa. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023; 86 (6): 25–29. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2023-86-6-25-29.

26. Saxena S, Spaink HP, Forn-Cuní G. Drug resistance in nontuberculous mycobacteria: mechanisms and models. Biology (Basel). 2021; 10 (2): 96. doi: 10.3390/biology10020096.

27. Карташова О.Л., Пашкова Т.М., Пашинина О.А., Коваленко А.Л. Влияние циклоферона in vitro на рост и образование биоплёнок клиническими изолятами микроорганизмов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023; 86 (4): 29–33. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2023-86-4-29-33.

28. Плоткин Д.В., Решетников М.Н., Синицын М.В., Зюзя Ю.Р., Абу А.Т.И., Волков А.А., Степанов Е.А. Гранулематозные перитониты. Хирург, 2020; 11 (12): 40.

29. Оськин Д.Н., Панова И.А. Микобактериоз органов дыхания: актуальное состояние проблемы. Земский врач. 2024; 2: 30–38.

30. Palme MV, Kanipe C, Boggiatto PM. The bovine tuberculoid granuloma. Pathogens. 2022; 11 (1): 61. doi: 10.3390/pathogens11010061.

31. Meireles SI, Cruz MV, Irffi GP, Testagrossa LA. Incidence of mycobacteria in pulmonary granulomatous lesions. Clinics (Sao Paulo). 2025; 80: 100564. doi: 10.1016/j.clinsp.2024.100564.

32. Kakasis A, Panica G. Bacteriophage therapy as an alternative treatment for human infections. A comprehensive overview. Int J Antimicrobial Agents. 2018.; 53 (1): 16–21. doi:10.1016/j.ijantimicag.2018.09.004.

33. Hosseiniporgham S, Sechi LA. A review on mycobacteriophages: from classification to applications. Pathogens. 2022; 11 (7): 777. doi: 10.3390/pathogens11070777.

34. Principi N, Silvestri E, Esposito S. Advantages and limitations of bacteriophages for the treatment of bacterial infections. Front Pharmacol. 2019; 10: 848. doi: 10.3389/fphar.2019.00848.

35. Власов В.В., Тикунова Н.В., Морозова В.В. Бактериофаги как терапевтические препараты: что сдерживает их применение в медицине. Биохимия. 2020; 85 (11): 1587–1600. doi: https://doi.org/10.31857/s0320972520110068.

36. Mattila S, Ruotsalainen P, Yalasvuori M. On-demand isolation of bacteriophages against drug-resistant bacteria for personalized phage therapy. Front Microbiol. 2015; 6: 1271. doi:10.3389/fmicb.2015.01271.

37. Sowing KD. Fighting phages: how bacteria protect themselves from a viral attack. PLoS Pathog. 2015; 11 (6): e1004847. doi: 10.1371/journal.ppat.1004847.

38. Gong Z, Lv X, Li C, Gu Y, Fan X, Sun Q, Tong Y, Zhao F, Xing S, Pei G, Li Q, Xie L, Xie J. Genomic and proteomic portrait of a novel mycobacteriophage SWU2 isolated from China. Infect Genet Evol. 2021; 87: 104665. doi: 10.1016/j.meegid.2020.104665.

39. Nayak T, Kakkar A, Singh RK, Jaiswal LK, Singh AK, Temple L, Gupta A. Isolation and characterization of a new mycobacteriophage Kashi-VT1 affecting mycobacteria. Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13: 1173894. doi: 10.3389/fcimb.2023.1173894.

40. Sparks IL, Derbyshire KM, Jacobs WR, Morita YS. Mycobacterium smegmatis: the vanguard of mycobacterial research. J Bacteriol. 2023; 205: e00337– 22. doi: 10.1128/jb.00337-22.

41. Hatful JF. Phage therapy of non-tuberculous mycobacteria: problems and opportunities. Pulm Ther. 2023; 9: 91–107. doi: 10.1007/s41030-022-00210-y.

42. Satish R, Desauza A. Study the characteristics of mycobacteriophage, a new tool for the treatment of Mycobacterium spp. Int. J. Mycobacteriol. 2019; 8: 170. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_42_19.

43. Strathdee SA, Hatfull GF, Mutalik VK, Schooley RT. Phage therapy: from biological mechanisms to future directions. Cell. 2023; 186: 17–31. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.017.

44. Amarh ED, Gauthier CH, Dedrick RM, Garlena RA, Russell DA, JacobsSera D, Zack KM, Hatfull GF. Genome sequence of Mycobacterium abscessus phage phiT45-1. Microbiol Resour Announc. 2021; 10: e00155–21. doi: 10.1128/MRA.00155-21.

45. Gan Y, Wu T, Liu P, Guo S. Characterization and classification of Bo4 as a cluster G mycobacteriophage that can infect and lyse, M. tuberculosis. Arch Microbiol. 2014; 196: 209–218. doi: 10.1007/s00203-014-0954-6.

46. Rybniker J, Kramme S, Small PL. Host range of 14 mycobacteriophages in Mycobacterium ulcerans and seven other mycobacteria including Mycobacterium tuberculosis — application for identification and susceptibility testing. J Med Microbiol. 2006; 55: 37–42. doi: 10.1099/jmm.0.46238-0.

47. Senhaji-Kacha A, Esteban J, Garcia-Quintanilla M. Considerations for phage therapy against Mycobacterium abscessus. Fron Microbiol. 2021; 11: 609017. doi: 10.3389/fmicb.2020.609017.

48. Hatful GF, Dedrick RM, Shuli RT. Phage therapy in bacterial infections resistant to antibiotics. Annu Rev Med. 2022; 73: 197–211. doi: 10.1146/annurev-med-080219-122208.

49. Dedrick RM, Smit BE, Garlena RA, Russell DA, Aull HG, Mahalingam V, Divens AM, Guerrero-Bustamante CA, Zack KM, Abad L, Gauthier CH, Jacobs-Sera D, Hatfull GF. Mycobacterium abscessus strain morphotype determines phage susceptibility, the repertoire of therapeutically useful phages, and phage resistance. mBio. 2021; 12 (2): e03431–20. doi: 10.1128/mBio.03431-20.

50. Trigo G, Martins TG, Fraga A, Longatto-Filho A, Castro G, Azeredo J, Pedrosa J. Phage therapy is effective against infection by Mycobacterium ulcerans in a murine footpad model. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2183. doi: 10.1371/journal.pntd.0002183.

51. Guerrero-Bustamante CA, Dedrick RM, Garlena RA, Russell DA, Hatfull GF. Toward a phage cocktail for tuberculosis: susceptibility and tuberculocidal action of mycobacteriophages against diverse Mycobacterium tuberculosis strains. Mbio. 2021; 12: e00973–21. doi: 10.1128/mBio.00973-21.

52. Kalapala YC, Sharma PR, Agarwal R. Antimycobacterial potential of mycobacteriophage under disease-mimicking conditions. Front Microbiol. 2020; 11: 3116. doi: 10.3389/fmicb.2020.583661.

53. Dedrick RM, Guerrero C, Garlena RA, Russell DA, Ford K, Harris K, Gilmour KC, Soothill J, Jacobs-Sera D, Schooley RT, Hatfull GF, Spencer H. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019; 25 (5): 730–733. doi: 10.1038/s41591-019-0437-z.

54. Dedrick RM, Freema KG, Nguyen JA, Bahadirli-Talbott A, Smith BE, Wu AE, Ong AS, Lin CT, Ruppel LC, Parrish NM, Hatfull GF, Cohen KA. Potent antibody-mediated neutralization limits bacteriophage treatment of a pulmonary Mycobacterium abscessus infection. Nat Med. 2021; 27 (8): 1357–1361. doi: 10.1038/s41591-021-01403-9.

55. Dedrick RM, Jacobs-Sera D, Bustamante CAG, Garlena RA, Mavrich T, Pope WH, et al. Prophage-mediated defence against viral attack and viral counter-defence. Nat Microbiol. 2017; 2: 16251. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.251.

56. Dunn M, Hupfeld M, Klumpp J, Lessner MJ. The molecular basis of bacterial-host interactions by gram-positive targeting of bacteriophages. Viruses. 2018; 10: 397. doi: 10.3390/v10080397.

57. Bertozzi Silva J, Storms Z, Sauvageau D. Host receptors for bacteriophage adsorption. FEMS Microbiol Lett. 2016; 363: fnw002. doi: 10.1093/femsle/fnw002.

58. Ko SS, Hatfull GF. Identification of toxic mycobacteriophage genes reveals new features of mycobacterium physiology and morphology. Sci Rep. 2020; 10: 14670. doi: 10.1038/s41598-020-71588-5.

59. Stone E, Campbell K, Grant I, McAuliffe O. Understanding and exploiting phage-host interactions. Viruses. 2019; 11: 567. doi: 10.3390/v11060567.

60. Kortright KE, Chan BK, Koff JL, Turner PE. Phage therapy: an updated approach to combating antibiotic-resistant bacteria. Cell Host Microbe. 2019; 25: 219–232. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014.

61. Hassan M, Ahn J. Evolutionary dynamics between phages and bacteria as a possible approach to the development of effective phage therapies against antibiotic-resistant bacteria. Antibiotics (Basel). 2022; 11: 915. doi: 10.3390/antibiotics11070915.

62. Mangalea MR, Duerkop BA. Fitness tradeoffs caused by bacteriophage resistance enhance synergistic antibacterial strategies. Infect Immun. 2020; 88: e00926–19. doi: 10.1128/IAI.00926-19.

63. Hatfull GF, Dedrick RM, Schooley RT. Phage therapy for antibioticresistant bacterial infections. Annu Rev Med. 2022; 73: 197–211. doi: 10.1146/annurev-med-080219-122208.

64. Манакбаева А.Н., Алексюк П.Г. Бактериофаги: век спустя, снова в центре внимания. Микробиология және вирусология. 2023; 2 (41): 40–64. doi: https://doi.org/10.53729/MV-AS.2023.02.03.