Использование новых производных бетулина в комбинации с ремантадином для ингибирования репродукции вируса гриппа

В предварительных исследованиях установлена в основном сравнимая ингибирующая активность 3-оксима бетулоновой кислоты, 30-О-ацетил-28-О-гемифталата бетулина и 3,28-диоксима бетулина в отношении репродукции вирусов гриппа А (H1N1), А (H7N1), А (H3N2) и В, а также в отношении штаммов вируса гриппа А (H1N1), природноустойчивого к действию ремантадина, и вируса А (H7N1) с приобретенной устойчивостью к этому препарату. Степень установленной активности варьировала в зависимости от использованной системы для репродукции вирусов и была наиболее высока в условиях, обеспечивающих более высокую пермиссивность - в культуре клеток фибробластов эмбрионов кур (ФЭК) для вируса А (H7N1) и в фрагментах хорионаллантоисных оболочек (ХАО) куриных эмбрионов (для всех вирусов). При выполнении настоящей работы в экспериментах с вирусом A/FPV/Rostock/34 (H7N1) на ФЭК среднеэффективные концентрации (ЕС₅₀) названных тритерпеновых соединений составили 10,4-17,5 мкМ в сравнении с ЕС₅₀ ремантадина - 0,014 мкМ. Комбинированное использование каждого из этих веществ с ремантадином сопровождалось снижением величины их ЕС₅₀ в 2-16 раз, а также коррекцией зависимости «концентрация-эффект» ремантадина, у которого при индивидуальном использовании в верхнем диапазоне нетоксических концентраций (11,6-57,6 мкМ) противовирусные свойства существенно снижены. В результате разность титра вируса в сравнении с контролем в этом диапазоне концентраций ремантадина возросла с <1 до >2,35 lg БОЕ/мл, отношения максимальной переносимой концентрации веществ к их ЕС₅₀ увеличились в 1,7-15,9 раз.

вирусы гриппа, производные бетулина, ремантадин, комбинации

1. Conly J. M., Johnston B. L. Ode to oseltamivir and amantadine? Can J Infect Dis Med Microbiol 2006: 17: 1: 11-14.

2. Гендон Ю. 3. Вакцины и химиопрепараты для профилактики гриппа. Вопр вирусол 2007; 52: 1: 4-10.

3. Deyde V. M., Gubareva I. V., Xu X. et al. Surveillance of resistance to amantadines among influenza A (H2N2) and A (H1N1) viruses isolated worldwide (2005-2007).

4. Sheu T. G., Deyde V. M., Okomo-Adhiambo M. et al. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance among human influenza A and B viruses circulating worldwide in 2004-2008. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 9: 3284-3292.

5. McKimm-Breschkin J. L., Sellek P. W., Usman T. B., Johnson M. A. Reduced sensitivity of influenza A (H5N1) to oseltamivir. Emerg Infect Dis 2007; 13: 9: 1354-1357.

6. Rameix-Welti M.-A., Enouf V., Culevier F. et al. Enzymatic properties of the neuraminidase of seasonal H1N1 influenza viruses provide insights for the emergence of natural resistance to oseltamivir. PLOS Pathogens 2008; 4: 7: 1-5.

7. Boreko E. I., Pavlova N. I., Savinova O. V. et al. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some other terpenes. News of Biomed. Sci. (Весцї НАН Беларусь Сер. Мед-биол. навук), 2002; 3: 86-90.

8. Вотяков В. И. Актуальные задачи в научной разработке соединений с антивирусными свойствами. Молекулярн. биол. вирусов, химиотерапия и химиопрофилактика вирусн. инфекций: Мат. объед. сессии отд. гигиены, микробиол. и эпидемиол. Минск, 1974; 10-28.

9. Вотяков В. И., Бореко Е. И., Владыко Г. В. и др. Первичное изучение антивирусных свойств синтетических и природных соединений: Метод рек. Минск, 1986; 26.

10. Савинова О. В., Павлова Н. И., Бореко Е. И. Активность тритерпено-вых соединений и известных противогриппозных препаратов в отношении вирусов гриппа. Здравоохранение (Минск), 2008; 11: 65-67.

11. Fung K. P. A computer program in basic for estimation of ED50 and LD50. Comput Biol Med 1989; 19: 2: 131-135.

12. Janz C., Wigand R. Combined interaction of antiherpes substances and interferon beta on the multiplication of herpes simplex virus. Arch. Virol 1982; 73: 135-143.

13. Бореко Е. И., Павлова H. И., Вотяков В. И. Изменение чувствительности вируса гриппа, размножившегося в присутствии ремантадина, к противовирусным препаратам. Вопр вирусол 1999; 3: 115-119.

14. Aiken C., Ho C. C. Betulinic acid derivatives as HIV-1 antivirals. Trends in Mol. Med 2005; 11: 1: 31-36.

15. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C. H. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type I small molecules with two novel mechanisms of action. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2: 663-665.

16. Kanamoto T., Kashiwada Y., Kanbara K. et al. Anti-human immunodeficiency virus activity of YK-FH312 (a betulinic acid derivative), a novel compound blocking viral maturation. Ibid; 2001; 45: 4: 1225-1230.