Микробная модель Halobacterium salinarum в отборе синтетических аналогов антибиотика турбомицина А, обладающих противоопухолевым действием

Тест-система, основанная на использовании бактериальной культуры Halobacterium salinarum, разработанная для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов и продемонстрировавшая ранее потенциальную возможность отбора противоопухолевых антибиотиков, оказалась эффективной в выявлении противоопухолевых соединений среди трис(1-алкилиндол-3-ил)метилиев - синтетических аналогов антибиотика турбомицина А. Изучение метансульфонатных и хлоридных солей указанной группы соединений с помощью такой тест-системы показало, что при отсутствии заметной активности у большинства испытанных веществ (МПК>32 мкМ) ряд производных, содержащих N-бутильные и N-пентильные заместители, обладают выраженной активностью в отношении H.salinarum. Их МПК составила 8,0 мкМ при полном и 1,0 мкМ при частичном ингибировании роста тест-культуры. Приведённые результаты коррелируют с результатами, полученными в других исследованиях при оценке противоопухолевого действия указанных соединений с использованием опухолевых клеток. Таким образом, бактериальная тест-система H.salinarum показала свою перспективность в отборе соединений, обладающих противоопухолевым действием.

ингибиторы биосинтеза стеролов, антимикробные и противоопухолевые соединения, микробные модели в поиске антибиотиков, ГМГ-КоА редуктаза, ловастатин, мевалонат, соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия, турбомицин А

1. Cазыкин Ю.О., Бибикова М.В., Иванов В.П. и др. Технология скрининга вторичных микробных метаболитов: к эволюции методологии. Антибиотики и химиотер. 2002; 47: 10: 25-31.

2. Koehn F.E. High impact technologies for natural products screening. Prog. Drug Res 2008; 65: 177-210.

3. Zanella F., Lorens J.B., Link W. High content screening: seeing is believing. Trends Biotechnol 2010; 28: 5: 237-245.

4. Braña M.F., Sánchez-Migallón A. Anticancer drug discovery and pharmaceutical chemistry: a history. Clin. Transl. Oncol 2006; 8: 10: 717-728.

5. Sharma S.V., Haber D.A., Settleman J. Cell line-based platforms to evaluate the therapeutic efficacy of candidate anticancer agents. Nat Rev Cancer 2010; 10: 4: 241-253.

6. Ventosa A., Nieto J.J., Oren A. Biology of moderately halophilic aerobic bacteria. Microbiol Mol Biol Rev 1998; 62: 2: 504-544.

7. Soppa J. From genomes to function: Haloarchaea as model organisms. Microbiology 2006; 152: 3: 585-590.

8. Тренин A.C. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер. 2013; 58: 5-6: 3-10.

9. Budzikiwicz H., Eckau H., Ehrenberg M. Bis (3-indolyl-)-3H-indolyliden-methan, ein von Saccharomyces cerevisiae Gebildeter Farbstoff. Tetrahedron Lett 1972; 36: 3807-3810.

10. Gillespie D.E., Brady S.F., Bettermann A.D. et al. Isolation of antibiotics turbomycin A and B from a metagenomic library of soil microbial DNA. Appl Environ Microbiol 2002; 68: 9: 4301-4306.

11. Handelsman J. Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganisms. Microbiol Mol Biol Rev 2004; 68: 4: 669-685.

12. Brady S.F., Simmons L., Kim J.H., Schmidt E.W. Metagenomic approaches to natural products from free-living and symbiotic organisms. Nat Prod Rep 2009; 26: 11: 1488-1503.

13. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg Med Chem 2010; 18; 18: 6905-6913.

14. Cтеnанoва Е.В., Штиль A.A., Лавренов C.H. и др. Соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Извест Акад наук. Сер. хим. 2010; 12: 1-9.

15. Тренин A.C., Лавренов C.H., Преображенская М.Н. Фунгицидное действие новых производных трииндолилметана: роль n-алкильных заместителей в проявлении активности препаратов. Иммунопатология, аллергология, инфектология. Труды междисципл. микол. форума: Новые антимикотики и перспективные фунгициды. 2010; 1: 229.

16. Тренин A.C., Цвигун E.A., Терехова Л.П. и др. Микробные модели в поиске ингибиторов биосинтеза атеросклероза. Тез. докл. 1 Всеросс. конференции по проблемам атеросклероза. М.: 1999; 167.

17. Тренин A.C. Микробные модели для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер. 2013; 58: 7-8: 3-11.

18. Wayne P. A. 2002. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi; Approved Standard. NCCLS Document M38-A. NCCLS. ISBN 1-56238-470-8.

19. Cabrera J.A., Bolds J., Shields P.E. et al. Isoprenoid synthesis in Halobacterium halobium. Modulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a concentration in response to mevalonate availability. J Biol Chem 1986; 261: 8: 3578-3583.

20. Fitch M.E., Mangels A.R., Altmann W.A. et al. Microbiological screening of mevalonate-suppressive minor plant constituents. J Agric Food Chem 1989; 37: 687-691.

21. Jarrell K.F., Jones G.M., Kandiba L. et al. S-Layer glycoproteins and flagellins: reporters of archaeal posttranslational modifications. Archaea. 2010. Jul 20. Published online. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2913515.

22. Eichler J. Facing extremes: archaeal surface-layer (glyco)proteins. Microbiology 2003; 149: 12: 3347-3351.

23. Eichler J., Adams M.W. Posttranslational protein modification in Archaea. Microbiol Mol Biol Rev 2005; 69: 3: 393-425.

24. Eichler J., Maupin-Furlow J., Soppa J. Archaeal protein biogenesis: posttranslational modification and degradation. Archaea. 2010. Sep 30. pii: 643046. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948886.

25. Sioud M., Baldacci G., Forterre P., de Recondo A.M. Antitumor drugs inhibit the growth of halophilic archaebacteria. Eur J Biochem 1987; 169: 2: 231-236.