Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулёзных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом

Цель - повысить эффективность и безопасность химиотерапии больных туберкулёзом возможно на основе знания генотипических характеристик пациента с помощью молекулярно-генетических методов исследования. Материал и методы: всего в исследовании приняли участие 95 человек в возрасте от 12 до 50 лет. В схеме лечения у пациентов основной группы применялись препараты изониазид, пиразинамид и рифампицин. Побочные гепатотоксические реакции в виде клинических проявлений и (или) повышения уровня АлАТ и АсАТ наблюдались у 23 пациентов. Гепатопротективную терапию препаратами карсил, фосфоглив получали все пациенты. Для проведения лабораторных исследований брали цельную кровь, проводилось выделение геномной ДНК и постановка полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В исследуемой группе, в качестве возможных предикторов гепатотоксичности рассматривалось наличие генотипов, относящихся к генам: rs1801279, rs1799931, rs1799930, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1041983, rs1045642, rs74837985. Для прогнозирования развития гепатотоксичности при применении противотуберкулёзных препаратов в зависимости от наличия или отсутствия в геноме обследуемого определённых генотипов использовался метод логистического регрессионного анализа. Результаты: при проведении логистического регрессионного анализа были получены 2 статистически значимые модели. Первая модель отражает ассоциированность с гепатотоксичностью противотуберкулёзных препаратов генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930. Вторая модель отражала связь проявления гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов с генотипами TT и CT (аллеля T) гена rs1041983. Выводы: наличие генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930, а также присутствие генотипов TT или CT (аллеля Т) гена rs1041983, определяющих активность фермента NAT2 статистически значимо увеличивают риск гепатотоксичности при приёме противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулёзом лёгких.

туберкулёз, полиморфизм генов, гепатотоксические реакции, противотуберкулёзные препараты

1. Туберкулёз в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг.: аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации и в мире. М.: 2015. - 312 с.

2. Иванова Д.А, Борисов C.E. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. - 2017. - Т. 95. - №6. - С. 22-29.

3. Garibaldi R.A., Drusin R.E., Ferebee S.H., Gregg M.B. Isoniazid-associated hepatitis. Reportof an outbreak. Am Rev Respir Dis 1972; 106: 357-365.

4. Saukkonen J.J., Cohn D.L., Jasmer R.M., Schenker S., Jereb J.A., Nolan C.M., Peloquin C.A., Gordin F.M., Nunes D., Strader D.B., Bernardo J., Venkataramanan R., Sterling T.R. An Official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Resp Crit Care Med 2006; 174: 935-952.

5. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. New Eng J Med 2003; 349: 474-485.

6. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулёза лёгких (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. д.м.н. в виде научного доклада, М.: 2000.

7. Nelson S.D., Mitchell J.R., Timbrell J.A., Snodgrass W.R., Corcoran G.B. Isoniazid and iproniazid: activation of metabolites to toxic intermediates in man and rat. Science 1976; 193 (4256): 901-903.

8. Mitchell J.R., Snodgrass W.R., Gillette J.R. The Role of Biotransformation in Chemical-Induced Liver Injury. Environmental Health Perspectives 1976; 15: 27-38.

9. Woodward K.N., Timbrell J.A. Acetylhidrazine hepatotoxicity: the role of covalent binding. Toxicology 1984; 30: 65-74.

10. Parkin D.P., Vandenplas S., Botha F.J., Vandenplas M.L., Seifart H.I., van Helden P.D., van der Walt B.J., Donald P.R., van Jaarsveld P.P. Trimodality of isoniazid elimination: phenotype and genotype in patients with tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997; 155: 1717-1722.

11. Fretland A.J., Leff M.A., Doll M.A., Hein D.W. Functional characterization of human N-acetyltransferase 2 (NAT2) single nucleotide polymorphisms. Phamacogenetics 2001; 11: 207-215.

12. Zang Y., Doll M.A., Zhao S., States J.C., Hein D.W. Functional characterization of single-nucleotide polymorphisms and haplotypes of human N-acetyltransferase 2. Carcinogenesis 2007; 28: 1665-1671.

13. Chen B., Zhang W.X., Cai W.M. The influence of various genotypes on the metabolic activity of NAT2 in Chinese population. European Journal of Clinical Pharmacology 2006; 62: 355-359.

14. Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487-497.

15. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности к противотуберкулёзным препаратам. Автореф. дисс. д.м.н., Уфа; 2011.

16. Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J., Wu J.C., Lai S.L., Yang S.Y., Chang F.Y., Lee S.D. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002; 35 883-889.

17. Ohno M., Yamaguchi I., Yamamoto I., Fukuda T., Yolota S., Maekura R., Ito M., Yamamoto Y., Ogura T., Maeda K., Komuta K., Igarashi T., Azuma J. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity. International Journal of Tuberculosis Lung Disease. 2000; 4: 256-261.

18. Watanabe J., Hayashi S., Kawajiri K. Different regulations and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsa I polymorphism in the 5'flanking region. The Journal of Biochemistry 1994; 116: 321-326.

19. Raquel Lima de Figueiredo Teixeira R.L.F., Lopes M.Q.P., Suffys P.N., Adalberto Rezende Santos A.R. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art, Tuberculosis - Current Issues in Diagnosis and Management, Dr. Bassam Mahboub (Ed.), 2013; ISBN: 978-953-51-1049-1, InTech, DOI: 10.5772/54984.

20. Teixeira R.L., Miranda A.B., Pacheco A.G., Lopes M.Q., Fonseca-Costa J., Rabahi M.F., Melo H.M., Kritski A.L., Mello F.C., Suffys P.N., Santos A.R. Genetic profile of the arylamine N-Acetyltransferase 2 coding gene among individuals from two different regions of Brazil. Mutatation Ressearch 2007; 624 31-40.

21. Roy B, Chowdhury A., Kundu S., Santra A., Dey B, Chakraborty M., Majumder P.P. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with gluthatione S-transferase M1 «null» mutation. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2001; 16: 1033-1037.

22. Leiro V., Fernandez-Villar A., Valverde D., Constenla L., Vazquez R., Pineiro L., Gonzalez-Quintela A. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population. Liver International 2008; 28: 835-839.

23. Teixeira R.L., Morato R.G., Cabello P.H., Muniz L.M., Moreira A. S, Kritski A.L., Mello F.C., Suffys P.N., Miranda A.B., Santos A.R. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz 2011; 106 (6): 716-724.

24. Tang S.W., Lv X.Z.,. Zhang Y., Wu S.S., Yang Z.R., Xia Y.Y, Tu D.H., Deng P.Y., Ma Y., Chen DF, Zhan S.Y. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther 2012. doi: 10.1111/j.1365-2710.2012.01334.x.

25. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS 2012; ONE 7 (10): e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.