Влияние донора оксида азота на противоопухолевую активность доксорубицина в отношении экспериментальной глиобластомы крыс

Цель исследования - оценка противоопухолевого эффекта комбинации доксорубицина (Докс) и донора NO нитроглицерина (НГ) в отношении глиобластомы 101.8 у крыс. Материалы и методы. Глиобластому 101.8 имплантировали интракраниально самцам крыс Wistar. Животных рандомизировали по группам и вводили следующие препараты (n=15-19): 1) доксорубицин (Докс, 1,5 мг/кг, в/в), 2) нитроглицерин (НГ, масляный раствор, 5 мг/кг, наружно), 3) доксорубицин (Докс+НГ, 1,5 мг/кг, в/в) + нитроглицерин (5 мг/кг, наружно). Лечение проводили на 2-й, 5-й и 8-й дни после имплантации опухоли. Животных наблюдали в течение 100 дней. Размер опухоли определяли гистологическим методом на 14-й день (n=6-9). В качестве контроля использовали нелеченных животных. Результаты. Результаты лечения оценивали по увеличению продолжительности жизни (УПЖ, %) и торможению роста опухоли (ТРО, %). Увеличение продолжительности жизни было отмечено во всех группах. Максимальный эффект был достигнут в группе Докс+НГ: УПЖ - 176%, ТРО - 89%. В группе Докс УПЖ составило 130%, ТРО - 75%. УПЖ при терапии нитроглицерином составило 130%. Вывод. На модели экспериментальной глиобластомы 101.8 у крыс показано повышение противоопухолевого эффекта доксорубицина при сочетанном применении с донором оксида азота нитроглицерином. Этот феномен, вероятно, обусловлен более эффективным проникновением доксорубицина в опухоль в результате воздействия монооксида азота на церебральные сосуды.

нитроглицерин, доксорубицин, глибластома 101.8

1. Wen P.Y., Kesari S. Malignant Gliomas in Adults. New England Journal of Medicine 2008; 359 (5): 492-507.

2. de Lange E. C. Potential role of ABC transporters as a detoxification system at the blood-CSF barrier. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56 (12): 1793- 1809.

3. von Holst H., Knochenhauer E., Blomgren H., Collins V.P., Ehn L., Lindquist M. et al. Uptake of adriamycin in tumour and surrounding brain tissue in patients with malignant gliomas. Acta Neurochir (Wien) 1990; 104 (1-2): 13-16.

4. Voulgaris S., Partheni M., Karamouzis M., Dimopoulos P., Papadakis N., Kalofonos H.P. Intratumoral doxorubicin in patients with malignant brain gliomas. Am J Clin Oncol 2002; 25 (1): 60-64

5. Thiel V.E., Audus K.L. Nitric oxide and blood-brain barrier integrity. Antioxid Redox Signal 2001; 3 (2): 273-278.

6. Yamauchi A.1, Dohgu S., Nishioku T., Shuto H., Naito M., Tsuruo T. et al. An inhibitory role of nitric oxide in the dynamic regulation of the blood-brain barrier function. Cell Mol Neurobiol 2007; 27 (3): 263-270.

7. Gimeno G., Carpentier P. H., Desquand-Billiald S., Hanf R., Fine M. Larginine and NG-nitro-L-arginine methyl ester cause macromolecular extravasation in the microcirculation of awake hamsters. Eur. J. Pharmacol 1998. 346 (2-3): 275-282.

8. Menconi M. J, Unno N, Smith M., Aguirre D. E., Fink M. P. Nitric oxide donor-induced hyperpermeability of cultured intestinal epithelial monolayers: Role of superoxide radical, hydroxyl radical, and peroxynitrite. Biochim Biophys Acta 1998; 1425 (1): 189-203.

9. Riganti C., Miraglia E., Viarisio D., Costamagna C., Pescarmona G., Ghigo D.et al. Nitric oxide reverts the resistance to doxorubicin in human colon cancer cells by inhibiting the drug efflux. Cancer Res 2005; 65 (2): 516-525.

10. Hurst R. D., Azam S., Hurst A., Clark J. B. Nitric-oxide-induced inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase may mediate reduced endothelial cell monolayer integrity in an in vitro model blood-brain barrier. Brain Res 2001; 894 (2): 181-188.

11. Yamauchi A., Dohgu S., Nishioku T., Shuto H., Naito M., Tsuruo T. An inhibitory role of nitric oxide in the dynamic regulation of the blood-brain barrier function. Cell Mol Neurobiol 2007; 27 (3): 263-270.

12. Халанский А.С., Кондакова Л.И. Перевиваемый штамм глиомы крысы 101.8. Биологическая характеристика. Клиническая и экспериментальная морфология. - 2013. - Т.4. - №8. - С. 63-69

13. Gelperina S., Maksimenko O., Khalansky A., Vanchugova L., Shipulo E., Abbasova K. et al. Drug delivery to the brain using surfactant-coated poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: influence of the formulation parameters. Eur J Pharm Biopharm 2010; 74 (2): 157-163.

14. Wester R.C., Noonan P.K., Smeach S., KosobudL. Pharmacokinetics and bioavailability of intravenous and topical nitroglycerin in the rhesus monkey: estimate of percutaneous first-pass metabolism. J Pharm Sci 1983; 72 (7): 745-748.

15. van Tellingen O., Yetkin-Arik B., de Gooijer M.C., Wesseling P., Wurdinger T., de Vries H.E. Overcoming the blood-brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment. Drug Resist Updat 2015; 19: 1-12.

16. Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V.P., Pantziarka P. Repurposing drugs in oncology (ReDO) - nitroglycerin as anticancer agent. Ecancermedicalscience 2015; 9: 568.

17. Garry P.S., Ezra M., Rowland M.J., Westbrook J., Pattinson K.T. The role of the nitric oxide pathway in brain injury and its treatment - from bench to bedside. Exp Neurol 2015; 263: 235-243.

18. Lagerkranser M. Effects of nitroglycerin on intracranial pressure and cerebral blood flow. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1992; 97: 34-36.

19. Weyerbrock A., Walbridge S., Pluta R.M., Saavedra J.E., Keefer L.K., Oldfield E.H. Selective opening of the blood-tumor barrier by a nitric oxide donor and long-term survival in rats with C6 gliomas. J Neurosurg 2003; 99 (4): 728-737.

20. Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R., Gofton T.E., Graham C.H. Nitric oxide-mediated regulation of chemosensitivity in cancer cells. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (24): 1879-1885.