Прогностический потенциал фармакокинетико-фармакодинамических параметров при оценке эффекта дорипенема и левофлоксацина в отношении Pseudomonas aeruginosa в динамической системе in vitro

Актуальность. Деление антибиотиков на «время-зависимые», «концентрационно-зависимые» и «концентрационно-время-зависимые» на основе корреляции их эффективности с фармакокинетико-фармакодинамическими (ФК/ФД) параметрами: T_>МПК (доля интервала дозирования, в течение которого концентрация антибиотика превышает МПК), C_МАКС/МПК (отношение максимальной концентрации к МПК), либо ПФК/МПК (отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации), в настоящее время подвергается существенному пересмотру.

Цель исследования. Изучение зависимостей между значениями ПФК/МПК и T_>МПК и уровнями эффекта дорипенема и левофлоксацина в отношении Pseudomonas aeruginosa в динамической системе in vitro.

Материал и методы. Клинические штаммы P. aeruginosa 180 и P. aeruginosa 52 подвергали воздействию дорипенема или левофлоксацина при разных режимах введения антибиотиков, включая терапевтический, в динамической системе in vitro на протяжении 5 дней. Оценивали антимикробный эффект с помощью интегрального параметра AUBC и строили зависимости между эффектом каждого антибиотика и ПФК/МПК или T_>МПК. Наличие статистически значимой зависимости служит доказательством способности параметра прогнозировать эффект.

Результаты. Максимальный антимикробный эффект дорипенема наблюдали при моделировании терапевтической дозы антибиотика, в то время как сопоставимый эффект левофлоксацина был достижим при моделировании двойной терапевтической дозы и только для одного штамма P. aeruginosa. Зависимости «эффект — ПФК/МПК или T_>МПК» описывали уравнением Хилла, в случае дорипенема с одинаково высокими r², а в случае левофлоксацина достоверная связь была установлена только с параметром ПФК/МПК.

Заключение. Согласно нашим результатам, ФК/ФД параметром, связанным с эффектом левофлоксацина, является ПФК/МПК, а в случае дорипенема параметры T_>МПК и ПФК/МПК одинаково хорошо коррелировали с его эффектом. Таким образом, ПФК/МПК можно считать универсальным ФК/ФД параметром, применимым для прогноза эффекта как концентрационно-время-, так и время-зависимых антибиотиков, так как он учитывает оба показателя экспозиции: время и концентрацию.

1. De Oliveira DMP, Forde BM, Kidd TJ, Harris PNA, Schembri MA, Beatson SA et al. Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens. Clin Microbiol Rev. 2020; 33 (3): e00181-19. doi: 10.1128/CMR.00181-19.

2. Pachori P, Gothalwal R, Gandhi P. Emergence of antibiotic resistance Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit; a critical review. Genes Dis. 2019; 6 (2): 109–119. doi: 10.1016/j.gendis.2019.04.001.

3. Tam VH, Schilling AN, Poole K, Nikolaou M. Mathematical modelling response of Pseudomonas aeruginosa to meropenem. J Antimicrob Chemother. 2007; 60 (6): 1302–9. doi: 10.1093/jac/dkm370.

4. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004; 6 (1): 22–31. Доступно по адресу: Ссылка активна на 10 апреля 2026 г. Dostupno po adresu: Ssylka aktivna na 10 aprelya 2026 g.) https://cmacjournal.ru/publication/2004/1/cmac-2004-t06-n1-p022/. New Approaches to the Optimization of Antimicrobial Therapy of Respiratory Tract Infections Using Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2004; 6(1):22-31[In Russian]. Available at: https://cmac-journal.ru/publication/2004/1/cmac-2004-t06-n1-p022/. Accessed April 10, 2026.

5. Tsai D, Lipman J, Roberts JA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill. Curr Opin Crit Care. 2015; 21 (5): 412–420. doi: 10.1097/MCC.0000000000000229.

6. Owens RC Jr, Shorr AF. Rational dosing of antimicrobial agents: pharmacokinetic and pharmacodynamic strategies. Am J Health Syst Pharm. 2009 Jun 15; 66 (12 Suppl 4): S23–30. doi: 10.2146/090087d.

7. Shah S, Barton G, Fischer A. Pharmacokinetic considerations and dosing strategies of antibiotics in the critically ill patient. J Intensive Care Soc. 2015; 16 (2): 147–153. doi: 10.1177/1751143714564816.

8. Vogelman B, Craig W. Kinetics of antimicrobial activity. J Pediatr. 1986; (108): 835–40. doi: 10.1016/s0022-3476(86)80754-5.

9. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antimicrobial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26 (1): 1–10. doi: 10.1086/516284.

10. Jacobs MR. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis. 2003; 7 Suppl 1: S13–20. doi: 10.1016/s1201-9712(03)90066-x.

11. Hayashi Y, Takahashi M, Sasaki M, Suzuki K, Mizukami Y, Liu X, et al. Establishment and validation of downsized hollow-fibre infection model and pharmacokinetics/pharmacodynamics analysis of VAN on Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother. 2025; 80 (8): 2092–2099. doi: 10.1093/jac/dkaf175.

12. Liu X, Tashiro S,Igarashi Y, Takemura W, Kojima N, Morita T, Hayashi M, Enoki Y, Taguchi K, Matsumoto K. Differences in pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of tedizolid against VRE and MRSA. Pharm Res. 2023; 40 (1): 187–196. doi: 10.1007/s11095-022-03425-5.

13. Weiss WJ, Pulse M, Renick P, et al. Efficacy of fluorocyclines TP-434 in the neutropenic thigh infection model is predicted by AUC/MIC [abstract No. F1-2164 plus poster]. 50th Annual interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy; 12–15 Sep 2010; Boston.

14. Nakamura R, Ito-Horiyama T, Takemura M, Toba S, Matsumoto S, Ikehara T, et al. In vivo pharmacodynamic study of cefiderocol, a novel parenteral siderophore cephalosporin, in murine thigh and lung infection models. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63 (9): e02031– 18. doi: 10.1128/AAC.02031-18.

15. Zhang L, Wu X, Huang Z, Zhang N, Wu Y, Cai Q, Shen X, Ding H. Pharmacokinetic/pharmacodynamic assessment of cefquinome against Actinobacillus peuropneumoniae in a piglet tissue cage infection model. Vet Microbiol. 2018; 219: 100–106. doi: 10.1016/j.vetmic. 2018.02.027.

16. Zhao M, Lepak AJ, Marchillo K, VanHecker J, Andes DR. In vivo pharmacodynamic characterization of a novel odilorhabdin antibiotic, NOSO-502, against Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a murine thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62 (9): e01067–18. doi: 10.1128/AAC.01067-18.

17. Igarashi Y, Kojima N, Takemura W, Liu X, Morita T, Mizukami Y, Enoki Y, Taguchi K, Yokoyama Y, Nakamura T, Matsumoto K. In vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics profiles for appropriate doses of Cefditoren pivoxil against S. pneumoniae in murine lung-infection model. Pharm Res. 2023; 40 (7): 1789–1797. doi: 10.1007/s11095-023-03539-4.

18. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 20776-1-2022. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод микроразведений в бульоне для лабораторного исследования активности антимикробных агентов по отношению к быстрорастущим аэробным бактериям, вызывающим инфекционные заболевания. Ссылка активна на 10 апреля 2026 г. Available at: https://rosgosts.ru/file/gost/11/100/gost_r_iso_20776-1-2022.pdf. Accessed April 10, 2026. Russian.

19. Cirillo I, Vaccaro N, Turner K, Solanki B, Natarajan J, Redman R.J. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of doripenem after 0.5-, 1-, and 4-hour infusions in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2009; 49 (7): 798–806. doi: 10.1177/0091270009337012.

20. Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet. 1997; 32 (2): 101–119. doi: 10.2165/00003088-199732020-00002.

21. Blaser J, Stone BB, Zinner SH. Two compartment kinetic model with multiple artificial capillary units. J Antimicrob Chemother. 1985, 15, 131–137. doi: 10.1093/jac/15.suppl_a.131.

22. Голикова М.В., Струкова Е.Н., Алиева К.Н., Филимонова А.В., Портной Ю.А., Фирсов А.А. Антимутантная эффективность комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином: исследования в динамических системах in vitro с Pseudomonas aeruginosa. Антибиотики и химиотер. 2021; 66 (3–4): 12–17. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-3-4-12-17.

23. Firsov AA, Vostrov SN, Shevchenko AA, Cornaglia G. Parameters of bacterial killing and regrowth kinetics and antimicrobial effect examined in terms of area under the concentration-time curve relationships: action of ciprofloxacin against Escherichia coli in an in vitro dynamic model. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41 (6): 1281–7. doi: 10.1128/AAC.41.6.1281.

24. Andes D, Craig WA. In vivo activities of amoxicillin and amoxicillinclavulanate against Streptococcus pneumoniae: application to breakpoint determinations. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42 (9): 2375–2379. doi: 10.1128/AAC.42.9.2375.

25. Miyazaki S., Okazaki K, Tsuji M, Yamaguchi K. Pharmacodynamics of S-3578, a novel cephem, in murine lung and systemic infection models. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (2): 378–383. doi:10.1128/AAC.48.2.378-383.2004.

26. Vogelman B, Gudmundsson S,Leggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J Infect Dis. 1988; 158 (4): 831–47. doi:10.1093/infdis/158.4.831.

27. Soriano F, García-Corbeira P, Ponte C, Fernández-Roblas R, Gadea I. Correlation of pharmacodynamic parameters of five beta-lactam antibiotics with therapeutic efficacies in an animal model. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40 (12): 2686–90. doi: 10.1128/AAC.40.12.2686.

28. Strukova EN, Portnoy YA, Golikova MV, Zinner SH. In vitro dynamic model evaluation of meropenem alone and in combination with avibactam against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Pharmaceuticals (Basel). 2024; 17 (12):1683. doi: 10.3390/ph17121683.

29. Schentag JJ, Strenkoski-Nix LC, Nix DE, Forrest A. Pharmacodynamic interactions of antibiotics alone and in combination. Clin Infect Dis. 1998; 27 (1): 40–46. doi: 10.1086/514621.

30. Hengzhuang W, Wu H, Ciofu O, Song Z, Høiby N. In vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and imipenem in Pseudomonas aeruginosa biofilm infection. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56 (5): 2683–90. doi: 10.1128/AAC.06486-11.

31. Zhang L, Wu X, Huang Z, Zhang N, Wu Y, Cai Q et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic assessment of cefquinome against Actinobacillus pleuropneumoniae in a piglet tissue cage infection model. Vet Microbiol. 2018 Jun; 219: 100–106. doi: 10.1016/j.vetmic.2018.02.027.

32. Firsov AA, Vostrov SN, Shevchenko AA, Zinner SH, Cornaglia G, Portnoy YA. MIC-based interspecies prediction of the antimicrobial effects of ciprofloxacin on bacteria of different susceptibilities in an in vitro dynamic model. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42 (11): 2848–52. doi: 10.1128/AAC.42.11.2848.

33. Firsov AA, Shevchenko AA, Vostrov SN, Zinner SH. Inter- and intraquinolone predictors of antimicrobial effect in an in vitro dynamic model: new insight into a widely used concept. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 657–665. doi:10.1128/AAC.42.3.659.

34. Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, et al. Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 483–490. doi:10.1128/AAC.37.3.483.

35. Safdar N, Andes D, Craig WA. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (1): 63–68. doi: 10.1128/AAC.48.1.63-68.2004.

36. Frimodt-Møller N. Correlation between pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and efficacy for antibiotics in the treatment of urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents. 2002 Jun; 19 (6): 546–553. doi: 10.1016/s0924-8579(02)00105-x.

37. Andes DR, Craig WA. Pharmacodynamics of fluoroquinolones in experimental models of endocarditis. Clin Infect Dis. 1998; 27: 47–50. doi:10.1086/514624.

38. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 1073–1081. doi: 10.1128/AAC.37.5.1073.