РАЗРАБОТКА ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ТРИС(1-АЛКИЛИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТАНА С ЦЕЛЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

Путём химического синтеза получены соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - производные трис(1-алкилиндол-3-ил)метана, обладающие высокой антибактериальной и противогрибковой активностью. По своей активности в отношении грамположительных бактерий полученные соли практически не уступали левофлоксацину, а по активности в отношении дрожжей Candida albicans и грибов Aspergillus niger амфотерицину В. У ряда производных выявлена умеренная активность в отношении грамотрицательных бактерий. Антимикробная активность производных зависела в первую очередь от длины алкильных радикалов, практически не зависела от степени их разветвлённости и оказывалась максимальной при длине радикалов в четыре - пять атомов углерода. Производные трис(1-алкилиндол-3-ил)метана проявили чрезвычайно высокую активность (МПК 0,13-1,0 мкг/мл) как в отношении микроорганизмов, чувствительных к антибиотикам, так и в отношении штаммов, резистентных к лекарственным препаратам, в том числе в отношении клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью. Наиболее активные соединения проявили активность in vivo в моделях стафилококкового и кандидозного сепсиса у мышей. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности создания на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана новых препаратов, способных к преодолению лекарственной устойчивости возбудителей.

антибактериальные и противогрибковые антибиотики, производные трис(1-алкилиндол-3-ил)метана, соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия, аналоги турбомицина А, множественная лекарственная устойчивость, антимикробная активность in vitro и in vivo, модель стафилококкового и кандидозного сепсиса у мышей

1. Тренин A.C. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 7-8: 34-46.

2. Shallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother2014; 69: 11: 2883-2885.

3. Sunazuka T., Hirose T., Omura S. Efficient total synthesis of novel bioactive microbial metabolites. Acc Chem Res 2008; 41: 2: 302-314.

4. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg Med Chem 2010; 18: 18: 6905-6913.

5. Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов C.H. и др. Соли трис(1-алкилиндол-3 -ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Серия хим 2010; 12: 1-9.

6. Budzikiwicz H., Eckau H., Ehrenberg M. Bis (3-indolyl-)-3Hindolyliden-methan, ein von Saccharomyces cerevisiae Gebildeter Farbstoff. Tetrahedron Lett 1972; 36: 3807-3810.

7. Gillespie D.E., Brady S.F., Bettermann A.D. et al. Isolation of antibiotics turbomycin A and B from a metagenomic library of soil microbial DNA. Appl Environ Microbiol 2002; 68: 9: 4301-4306.

8. Handelsman J. Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganisms. Microbiol Mol Biol Rev 2004; 68: 4: 669-685.

9. Brady S.F., Simmons L., Kim J.H., Schmidt E.W. Metagenomic approaches to natural products from free-living and symbiotic organisms. Nat Prod Rep 2009; 26: 11: 1488-1503.

10. Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Стандартов США (NCCLS). NCCLS Reference Method for Broth Dilution Antibacterial Susceptibility Testing, USA 2000.

11. Кубанова A.A., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А., Пушкина Т.В., Крылова Л.Ю., Шилова И.Б., Тренин A.C. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012; 944.

12. Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. In Third International Supplement CLSI M27-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2013.

13. Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. In approved standart. 2nd ed CLSI M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2008.

14. Беленький М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз, 1963; 45-49.

15. Brautaset T., Sletta H, Nedal A., et al. Improved antifungal polyene macrolides via engineering of the nystatin biosynthetic genes in Streptomyces noursei. Chem Biol 2008 nov 24; 15: 11: 1198-1206.

16. Тренин А.С. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер 2013;

17. Тренин A.C., Цвигун Е.А., Бычкова О.П., Лавренов С.Н. Микробная модель Halobacterium salinarum в отборе синтетических аналогов антибиотика турбомицина А, обладающих противоопухолевым действием. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 9-10: 3-7