Новые антимикробные вещества - гибридные производные малеимидов и трииндолилметанов: синтез и биологическая активность

Разработаны методы синтеза гибридных молекул, сочетающих в себе как структуру высокоактивных антимикробных соединений - трис(1-алкилиндол-3-ил)метилиев, так и 3-(индол-1-ил)малеимвдов, ранее проявивших активность на некоторые протеинкиназы. Основная цель исследования состояла в изучении влияния заместителей на активность соединений в отношении различных тест-микроорганизмов, а также на их токсичность в отношении клеток человека. Благодаря введению фрагмента малеимида, например, в некоторых случаях удалось снизить цитотоксичность практически в 40 раз по сравнению с исходным прототипом. При этом антимикробная активность нового вещества осталась примерно на том же уровне.

гибридные антибиотики, производные трииндолилметана, малеимиды, химический синтез, антибактериальная и антифунгальная активность in vitro, связь структура - биологическая активность

1. Shallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 11: 2883-2885.

2. Arias C.A., Murray M.D. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century - a clinical super-challenge. New England J Med 2009;360: 5: 439-443.

3. MacKenzie F.M., Struelens M.J., Towner K.J., Gould I.M. Report of the Consensus Conference on Antibiotic Resistance; Prevention and Control (ARPAC). Clin Microbiol Infect 2005; 11: 11: 938-954.

4. Тевяшова A.H., Олсуфьева E.H., Преображенская М.Н. Издание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии. - 2015. - Т. 84. -№1. - C. 61-97.

5. Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и др. &ли трис(1-алки-линдол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Cерия химическая. - 2010. - Т. 59. - № 12. - C. 2203-2211

6. Тренин A.C., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П. и др. Разработка препаратов на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана с целью преодоления лекарственной устойчивости возбудителей. Антибиотики и химиотер 2017. - Т. 62. - № 1-2. - C. 3-9

7. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: Role of N-alkyl substituents. Bioorgan Med Chem 2010; 18: 6905-6913.

8. Лакатош C.A, Тренин AC, Симонов A. Ю. и др. Новые биологически активные соединения в ряду производных 3-(индол-1-ил)-, 3-(N-аминоарил)- и 3-^-тиоарил)малеимида. Антибиотики и химиотер. -2017. - Т. - 62. - № 5-6. - C. 3-11

9. Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Cтандартов CШA (NCCLS), 2000

10. CLSI M38-A2. Ed. 2. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standart. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2008.

11. CLSI M27-S3. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2013.

12. Кубанова А.А., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А. и др. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К. 2012. - C. 576-584.

13. Mahboobi, S., Eichhorn E., Popp A. et al. 3-Bromo-4-(1H-3-Indolyl)-2,5-Dihydro-1H-2,5-Pyrroledione Derivatives as New Lead Compounds for Antibacterially Active Substances. Eur J Medicinal Chem 2006; 41: 176-191.

14. Cohen P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 4: 309-315.

15. Simonov A.Yu., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N, et al. Synthesis of 4-sub-stituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimides and study of their ability to inhibit protein kinase c-a, prevent development of multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity. Russian Chemical Bulletin 2008; 57: 9: 2011-2020.

16. Lakatosh S.A., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 6Hpyrrolo[ 3',4':2,3][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole-8,10(7H,9H)-diones using 3-bromo-4-(indol-1-yl)maleimide scaffold. Organ Biomolec Chem 2003; 1: 826-833.

17. Panov A.A., Lavrenov S.N., Simonov A.Y. et al. Hybrid antibiotics based on protein kinase inhibitors with some antimicrobial agents: synthesis and biological properties. The Fourth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» Moscow, Russia, 24-28 April 2017, V.1. P.187.